Inhibidor de la monoaminooxidasa

inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) son una clase de fármacos que inhiben la actividad de una o ambas enzimas monoaminooxidasa: monoaminooxidasa A (MAO-A) y monoaminooxidasa oxidasa B (MAO-B). Son más conocidos como antidepresivos efectivos, especialmente para la depresión resistente al tratamiento y la depresión atípica. También se usan para tratar el trastorno de pánico, el trastorno de ansiedad social, la enfermedad de Parkinson y varios otros trastornos.

Los inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa A (RIMAs) son una subclase de los IMAO que inhiben de forma selectiva y reversible la enzima MAO-A. Los RIMA se utilizan clínicamente en el tratamiento de la depresión y la distimia. Debido a su reversibilidad, son más seguros en sobredosis de un solo fármaco que los IMAO irreversibles más antiguos, y más débiles para aumentar las monoaminas importantes en el trastorno depresivo. Las RIMA no han ganado una amplia participación de mercado en los Estados Unidos.

Cómo funcionan RIMAs y por qué RIMAs sólo puede aumentar mínimamente los neurotransmisores relacionados con la depresión

Usos médicos

Fórmula esquelética de moclobemida, prototípica RIMA.

Se ha descubierto que los IMAO son eficaces en el tratamiento del trastorno de pánico con agorafobia, fobia social, depresión atípica o trastorno mixto de ansiedad y depresión, bulimia y trastorno de estrés postraumático, así como el trastorno límite de la personalidad y el trastorno obsesivo compulsivo. Trastorno (TOC). Los IMAO parecen ser particularmente efectivos en el tratamiento de la depresión bipolar según un análisis retrospectivo de 2009. Hay informes de la eficacia de los IMAO en el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), la tricotilomanía, el trastorno dismórfico corporal y el trastorno de la personalidad por evitación, pero estos informes provienen de informes de casos no controlados.

Los IMAO también se pueden usar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson al dirigirse en particular a la MAO-B (por lo tanto, afectan las neuronas dopaminérgicas), además de proporcionar una alternativa para la profilaxis de la migraña. La inhibición de MAO-A y MAO-B se utiliza en el tratamiento de la depresión y la ansiedad clínicas.

Los IMAO parecen estar particularmente indicados para pacientes ambulatorios con distimia complicada con trastorno de pánico o disforia histeroide.

Los IMAO más nuevos, como la selegilina (generalmente utilizada en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson) y el IMAO reversible moclobemida, brindan una alternativa más segura y ahora se usan a veces como terapia de primera línea.

Efectos secundarios

Crisis hipertensiva

Las personas que toman IMAO generalmente necesitan cambiar sus dietas para limitar o evitar los alimentos y bebidas que contienen tiramina, que se encuentra en productos como el queso, la salsa de soya y el salami. Si se consumen grandes cantidades de tiramina, pueden desarrollar una crisis hipertensiva, que puede ser fatal. Ejemplos de alimentos y bebidas con niveles potencialmente altos de tiramina incluyen hígado animal y sustancias fermentadas, como bebidas alcohólicas y quesos añejos. Las concentraciones excesivas de tiramina en el plasma sanguíneo pueden provocar una crisis hipertensiva al aumentar la liberación de norepinefrina (NE), que hace que los vasos sanguíneos se contraigan al activar los receptores adrenérgicos alfa-1. Normalmente, MAO-A destruiría el exceso de NE; sin embargo, cuando se inhibe la MAO-A, los niveles de NE aumentan demasiado, lo que provoca aumentos peligrosos en la presión arterial.

Los RIMA se desplazan de la MAO-A en presencia de tiramina, en lugar de inhibir su descomposición en el hígado como lo hacen los IMAO generales. Además, MAO-B permanece libre y continúa metabolizando tiramina en el estómago, aunque esto es menos significativo que la acción hepática. Por lo tanto, es poco probable que los RIMA provoquen una crisis hipertensiva mediada por tiramina; además, las modificaciones en la dieta no suelen ser necesarias cuando se toma un inhibidor reversible de la MAO-A (es decir, moclobemida) o dosis bajas de inhibidores selectivos de la MAO-B (p. ej., parche transdérmico de selegilina 6 mg/24 horas).

Interacciones medicamentosas

El riesgo más significativo asociado con el uso de IMAO es la posibilidad de interacciones farmacológicas con medicamentos de venta libre, recetados o obtenidos ilegalmente, y algunos suplementos dietéticos (p. ej., hierba de San Juan, triptófano). Es vital que un médico supervise tales combinaciones para evitar reacciones adversas. Por esta razón, muchos usuarios llevan una tarjeta de IMAO, que le permite al personal médico de emergencia saber qué drogas evitar (por ejemplo, la dosis de adrenalina [epinefrina] debe reducirse en un 75% y la duración se prolonga).

Los suplementos de triptófano se pueden consumir con IMAO, pero pueden provocar el síndrome serotoninérgico transitorio.

Los IMAO no deben combinarse con otras sustancias psicoactivas (antidepresivos, analgésicos, estimulantes, incluidos los medicamentos recetados, de venta libre y adquiridos ilegalmente, etc.), excepto bajo la supervisión de un experto. Ciertas combinaciones pueden causar reacciones letales; ejemplos comunes incluyen ISRS, tricíclicos, MDMA, meperidina, tramadol, dextrometorfano, LSD, psilocibina y DMT. Los fármacos que afectan la liberación o la recaptación de epinefrina, norepinefrina o dopamina generalmente deben administrarse en dosis más bajas debido al efecto potenciado y prolongado resultante. Los IMAO también interactúan con productos que contienen tabaco (por ejemplo, cigarrillos) y pueden potenciar los efectos de ciertos compuestos del tabaco. Esto puede reflejarse en la dificultad de dejar de fumar, ya que el tabaco contiene compuestos IMAO naturales además de la nicotina.

Aunque son más seguros que los IMAO generales, los RIMA aún poseen interacciones farmacológicas significativas y potencialmente graves con muchos fármacos comunes; en particular, pueden causar síndrome serotoninérgico o crisis hipertensivas cuando se combinan con casi cualquier antidepresivo o estimulante, medicamentos comunes para la migraña, ciertas hierbas o la mayoría de los medicamentos para el resfriado (incluidos descongestionantes, antihistamínicos y jarabe para la tos).

Los agonistas alfa-2 oculares, como la brimonidina y la apraclonidina, son medicamentos para el glaucoma que reducen la presión intraocular al disminuir la producción acuosa. Estos agonistas alfa-2 no deben administrarse con IMAO orales debido al riesgo de crisis hipertensiva.

Retiro

Los antidepresivos, incluidos los IMAO, tienen algunos efectos que producen dependencia, el más notable es el síndrome de interrupción, que puede ser grave, especialmente si los IMAO se interrumpen de manera abrupta o demasiado rápida. Sin embargo, el potencial de producción de dependencia de los IMAO o de los antidepresivos en general no es tan significativo como el de las benzodiazepinas. Los síntomas de interrupción pueden controlarse mediante una reducción gradual de la dosis durante un período de días, semanas o, a veces, meses para minimizar o prevenir los síntomas de abstinencia.

Es posible que los IMAO, como la mayoría de los medicamentos antidepresivos, no alteren el curso del trastorno de manera significativa y permanente, por lo que es posible que la suspensión pueda devolver al paciente al estado previo al tratamiento. Esta consideración complica la prescripción entre un IMAO y un ISRS, porque es necesario limpiar completamente el sistema de un fármaco antes de comenzar con otro. Una organización médica recomienda que la dosis se reduzca gradualmente durante un mínimo de cuatro semanas, seguida de un período de lavado de dos semanas. El resultado es que un paciente deprimido tendrá que soportar la depresión sin ayuda química durante el intervalo libre de drogas. Esto puede ser preferible a arriesgar los efectos de una interacción entre los dos medicamentos.

Mecanismo de acción

Esquema de la cinta de un monómero de MAO-A humano, con FAD y coagulado, orientado como si se adjunta a la membrana exterior de un mitocondrión. Desde PDB: 2BXS.

Los IMAO actúan inhibiendo la actividad de la monoaminooxidasa, evitando así la descomposición de los neurotransmisores de monoamina y aumentando así su disponibilidad. Hay dos isoformas de monoamino oxidasa, MAO-A y MAO-B. MAO-A preferentemente desamina serotonina, melatonina, epinefrina y norepinefrina. MAO-B preferentemente desamina fenetilamina y algunas otras trazas de aminas; por el contrario, la MAO-A desamina preferentemente otras trazas de amina, como la tiramina, mientras que la dopamina es igualmente desaminada por ambos tipos.

Reversibilidad

Los primeros IMAO se unían covalentemente a las enzimas monoaminooxidasa, inhibiéndolas así de manera irreversible; la enzima unida no podía funcionar y, por lo tanto, la actividad enzimática se bloqueaba hasta que la célula producía nuevas enzimas. Las enzimas se renuevan aproximadamente cada dos semanas. Algunos IMAO más nuevos, entre los que destaca la moclobemida, son reversibles, lo que significa que pueden separarse de la enzima para facilitar el catabolismo habitual del sustrato. El nivel de inhibición de esta manera se rige por las concentraciones del sustrato y el IMAO.

Harmaline que se encuentra en Peganum harmala, Banisteriopsis caapi y Passiflora incarnata es un inhibidor reversible de la monoamino oxidasa A (RIMA).

Selectividad

Además de la reversibilidad, los IMAO se diferencian por su selectividad del subtipo de enzima MAO. Algunos IMAO inhiben tanto la MAO-A como la MAO-B por igual, se han desarrollado otros IMAO para atacar uno sobre el otro.

La inhibición de la MAO-A reduce la descomposición de la serotonina, la norepinefrina y la dopamina principalmente; la inhibición selectiva de MAO-A permite que la tiramina sea metabolizada a través de MAO-B. Los agentes que actúan sobre la serotonina si se toman con otro agente potenciador de la serotonina pueden dar lugar a una interacción potencialmente fatal llamada síndrome de la serotonina o con inhibidores irreversibles y no selectivos (como los IMAO más antiguos), de la MAO una crisis hipertensiva como resultado de las interacciones de la tiramina con los alimentos es particularmente problemático con los IMAO más antiguos. La tiramina se descompone por MAO-A y MAO-B, por lo tanto, la inhibición de esta acción puede provocar su acumulación excesiva, por lo que se debe controlar la dieta para detectar la ingesta de tiramina.

La inhibición de la MAO-B reduce la descomposición principalmente de la dopamina y la fenetilamina, por lo que no hay restricciones dietéticas asociadas con esto. La MAO-B también metabolizaría la tiramina, ya que las únicas diferencias entre la dopamina, la fenetilamina y la tiramina son dos grupos fenilhidroxilo en los carbonos 3 y 4. El 4-OH no sería un impedimento estérico para la MAO-B en la tiramina. La selegilina es selectiva para MAO-B a dosis bajas, pero no selectiva a dosis más altas.

Historia

El conocimiento de los IMAO comenzó con el descubrimiento fortuito de que la iproniazida era un potente inhibidor de la MAO (IMAO). Originalmente destinado al tratamiento de la tuberculosis, en 1952, las propiedades antidepresivas de la iproniazida se descubrieron cuando los investigadores notaron que los pacientes deprimidos que recibieron iproniazida experimentaron un alivio de su depresión. El trabajo in vitro posterior condujo al descubrimiento de que inhibía la MAO y, finalmente, a la teoría de la depresión de las monoaminas. Los IMAO comenzaron a usarse ampliamente como antidepresivos a principios de la década de 1950. El descubrimiento de las 2 isoenzimas de la MAO ha llevado al desarrollo de IMAO selectivos que pueden tener un perfil de efectos secundarios más favorable.

Los IMAO más antiguos' el apogeo fue principalmente entre los años 1957 y 1970. La popularidad inicial del 'clásico' Los inhibidores irreversibles no selectivos de la MAO comenzaron a decaer debido a sus graves interacciones con los medicamentos simpaticomiméticos y los alimentos que contienen tiramina que podrían provocar emergencias hipertensivas peligrosas. Como resultado, disminuyó el uso por parte de los médicos de estos IMAO más antiguos. Cuando los científicos descubrieron que hay dos enzimas MAO diferentes (MAO-A y MAO-B), desarrollaron compuestos selectivos para MAO-B (por ejemplo, selegilina, que se usa para la enfermedad de Parkinson), para reducir la efectos secundarios e interacciones graves. Se produjo una mejora adicional con el desarrollo de compuestos (moclobemida y toloxatona) que no solo son selectivos sino que provocan una inhibición reversible de la MAO-A y una reducción de las interacciones dietéticas y farmacológicas. La moclobemida fue el primer inhibidor reversible de la MAO-A en entrar en la práctica clínica generalizada.

El 28 de febrero de 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó una forma de parche transdérmico de la selegilina IMAO, llamada Emsam, para su uso en la depresión.

Lista de fármacos inhibidores de la MAO

IMAO comercializados

• Inhibidores no selectivos MAO-A/MAO-B
  • Hidrazina (antidepresiva)
    • Iproniazid (Marsilid, Iprozid, Ipronid, Rivivol, Propilniazida) (disponible en Francia)
    • Isocarboxazid (Marplan)
    • Hydracarbazine
    • Phenelzine (Nardil, Nardelzine)
  • No hidrazinas
    • Tranylcypromine (Parnate, Jatrosom)
• Inhibidores selectivos de MAO-A
  • Bifemelane (Alnert, Celeport) (disponible en Japón)
  • cloruro de metilthioninio (Urelene azul, Provayblue, Proveblue)
  • Moclobemide (Aurorix, Manerix, Moclamine)
  • Pirlindole (Pirazidol) (disponible en Rusia)
• Inhibidores selectivos de MAO-B
  • Rasagiline (Azilect)
  • Selegilina (Deprenyl, Eldepryl, Emsam, Zelapar)
  • Safinamide (Xadago)

Linezolid es un fármaco antibiótico con actividad inhibidora de la MAO débil y reversible.

El cloruro de metiltioninio (azul de metileno), el antídoto indicado para la metahemoglobinemia inducida por fármacos en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, entre una plétora de otros usos fuera de etiqueta, es un inhibidor de la MAO reversible y muy potente..

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado estos IMAO para tratar la depresión:

• Isocarboxazid (Marplan)
• Phenelzine (Nardil)
• Selegiline (Emsam)
• Tranylcypromine (Parnate)

IMAOs que han sido retirados del mercado

• Inhibidores no selectivos MAO-A/MAO-B
  • Hidrazines
    • Benmoxin (Nerusil, Neuralex)
    • Iproclozide (Sursum)
    • Mebanazina (Actomol)
    • Nialamida (Niamid)
    • Octamoxin (Ximaol, Nimaol)
    • Feniprazina (Catron)
    • Fenoxypropazine (Drazine)
    • Pivalylbenzhydrazine (Tersavid)
    • Safrazine (Safra) (continúa en todo el mundo excepto en Japón)
  • No hidrazinas
    • Caroxazone (Surodil, Timostenil)
• Inhibidores selectivos de MAO-A
  • Minaprine (Cantor)
  • Toloxatone (Humoryl)

Lista de RIMA

Productos farmacéuticos comercializados

Otros productos farmacéuticos

RIMA naturales en plantas

• Curcumin (se discute la selectividad para MAO-A y la fiabilidad de la investigación sobre la curcumina)
• Harmaline
• Harmine
• Rosiridinin vitro)

Compuestos de investigación