Inhibidor de la fosfodiesterasa

Phosphodiesterase-5

Un inhibidor de la fosfodiesterasa es un fármaco que bloquea uno o más de los cinco subtipos de la enzima fosfodiesterasa (PDE), evitando así la inactivación de los segundos mensajeros intracelulares, el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) por los respectivos subtipos de PDE. La presencia ubicua de esta enzima significa que los inhibidores no específicos tienen una amplia gama de acciones, siendo las acciones en el corazón y los pulmones algunas de las primeras en encontrar un uso terapéutico.

Historia

Las diferentes formas o subtipos de fosfodiesterasa se aislaron inicialmente de cerebros de ratas a principios de la década de 1970 y poco después se demostró que se inhibían selectivamente en el cerebro y en otros tejidos mediante una variedad de fármacos. El potencial de los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa como agentes terapéuticos fue predicho ya en 1977 por Weiss y Hait. Mientras tanto, esta predicción ha demostrado ser cierta en una variedad de campos.

Clasificación

Inhibidores de la PDE no selectivos

Xantinas metiladas y derivados:

• cafeína, un estimulante menor
• aminofilina
• IBMX (3-isobutyl-1-metilxanthine), utilizado como herramienta de investigación en investigación farmacológica
• paraxanthine
• pentoxifyllina, un fármaco que tiene el potencial de mejorar la circulación y puede tener aplicabilidad en el tratamiento de la diabetes, trastornos fibrosos, daño neurológico periférico y lesiones microvasculares
• theobromine
• theophylline, un broncodilatador

Las xantinas metiladas actúan como

1. inhibidores de la fosfodiesterasa no selectivos, que elevan el cAMP intracelular, activan PKA, inhiben la síntesis TNF-alpha y leucotrieno, y reducen la inflamación y la inmunidad innata y
2. antagonistas no selectivos de receptores de adenosina

Pero diferentes análogos muestran una potencia variable en los numerosos subtipos, y se ha desarrollado una amplia variedad de derivados sintéticos de xantina (algunos no metilados) en la búsqueda de compuestos con mayor selectividad para la enzima fosfodiesterasa o los subtipos de receptores de adenosina.

Inhibidores selectivos de la PDE2

• EHNA (EHNA)erythro-9-(2-hYdroxy-3-nonyl)adenine)
• BAY 60-7550 (2-[(3,4-dimetoxifenilo)metil]-7-[1R)-1-hidroxietil]-4-fenilbutil]-5-metil-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(1H)-uno)
• Oxindole
• PDP (9-(6-Phenyl-2-oxohex-3-yl)-2-(3,4-dimetoxibenzyl)-purin-6-one)

Inhibidores selectivos de la PDE3

• Amrinone, mirinona y enoximone se utilizan clínicamente para el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardíaca. Estos medicamentos imitan la estimulación simpática y aumentan la salida cardíaca.
• Anagrelide
• Cilostazol se utiliza en el tratamiento de la claudicación intermitente.
• Pimobendan es la FDA aprobada para uso veterinario en el tratamiento de insuficiencia cardíaca en animales.

La PDE3 a veces se denomina fosfodiesterasa inhibida por cGMP.

Inhibidores selectivos de la PDE4

Inhibidores de PDE4

• Mesembrenone, un alcaloides de la hierba Sceletium tortuosum
• Rolipram, utilizado como herramienta de investigación en investigación farmacológica
• Ibudilast, un fármaco neuroprotector y broncodilatador utilizado principalmente en el tratamiento del asma y el derrame cerebral. Inhibe la PDE4 en la mayor medida, pero también muestra una inhibición significativa de otros subtipos de PDE, por lo que actúa como inhibidor selectivo de PDE4 o inhibidor de la fosfodiesterasa no selectivo, dependiendo de la dosis.
• Piclamilast, un inhibidor más potente que rolipram.
• Luteolina, suplemento extraído de cacahuetes que también posee propiedades IGF-1.
• Drotaverina, utilizada para aliviar el dolor renal en el cólico, también para acelerar la dilatación cervical en el trabajo
• Roflumilast, indicado para personas con EPOC grave para evitar síntomas como tos y exceso de moco para empeorar
• Apremilast, utilizado para tratar la psoriasis y artritis psoriática.
• Crisaborole, usado para tratar la dermatitis atópica.

PDE4 es la principal enzima metabolizadora de cAMP que se encuentra en las células inflamatorias e inmunitarias. Los inhibidores de la PDE4 tienen un potencial probado como fármacos antiinflamatorios, especialmente en enfermedades pulmonares inflamatorias como el asma, la EPOC y la rinitis. Suprimen la liberación de citocinas y otras señales inflamatorias e inhiben la producción de especies reactivas de oxígeno. Los inhibidores de la PDE4 pueden tener efectos antidepresivos y también se han propuesto para su uso como antipsicóticos.

El 26 de octubre de 2009, la Universidad de Pensilvania informó que los investigadores de su institución habían descubierto una relación entre los niveles elevados de PDE4 (y, por lo tanto, los niveles reducidos de AMPc) en ratones privados de sueño. El tratamiento con un inhibidor de PDE4 elevó los niveles deficientes de AMPc y restauró algunas funciones a las funciones de memoria basadas en Hippocampus.

Inhibidores selectivos de la PDE5

• Sildenafil, tadalafil, vardenafil, y el nuevo udenafil y avanafil inhiben selectivamente PDE5, que es específico de cGMP y responsable de la degradación del cGMP en el corpus cavernoso. Estos inhibidores de la fosfodiesterasa se utilizan principalmente como remedios para la disfunción eréctil, así como tener algunas otras aplicaciones médicas como el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
• Dipyridamole también inhibe PDE5. Esto resulta en beneficio añadido cuando se da junto con óxido nítrico o estatinas.

Inhibidores selectivos de la PDE7

Estudios recientes han demostrado que el inhibidor de la PDE7 de tipo quinazolina es un potente agente antiinflamatorio y neuroprotector.

Inhibidores selectivos de la PDE9

La paraxantina, el principal metabolito de la cafeína (84 % en humanos), es otro inhibidor de la fosfodiesterasa específico de cGMP que inhibe la PDE9, una fosfodiesterasa que prefiere cGMP. La PDE9 se expresa tan alta como la PDE5 en el cuerpo cavernoso.

Inhibidores selectivos de la PDE10

Se ha informado que la papaverina, un alcaloide del opio, actúa como un inhibidor de la PDE10. La PDE10A se expresa casi exclusivamente en el cuerpo estriado y el aumento subsiguiente de AMPc y GMPc después de la inhibición de la PDE10A (p. ej., con papaverina) es "una nueva vía terapéutica en el descubrimiento de los antipsicóticos".