Inhibidor de la ECA

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de la ECA) son una clase de medicamento que se usa principalmente para el tratamiento de la presión arterial alta y la insuficiencia cardíaca. Actúan provocando la relajación de los vasos sanguíneos, así como una disminución del volumen sanguíneo, lo que provoca una presión arterial más baja y una menor demanda de oxígeno del corazón.

Los inhibidores de la ECA inhiben la actividad de la enzima convertidora de angiotensina, un componente importante del sistema renina-angiotensina que convierte la angiotensina I en angiotensina II e hidroliza la bradicinina. Por lo tanto, los inhibidores de la ECA disminuyen la formación de angiotensina II, un vasoconstrictor, y aumentan el nivel de bradicinina, un péptido vasodilatador. Esta combinación es sinérgica en la reducción de la presión arterial. Como resultado de la inhibición de la enzima ACE en el sistema de bradicinina, los fármacos inhibidores de la ACE permiten niveles elevados de bradicinina que normalmente se degradarían. La bradicinina produce prostaglandinas. Este mecanismo puede explicar los dos efectos secundarios más comunes observados con los inhibidores de la ECA: angioedema y tos.

Los inhibidores de la ECA recetados con frecuencia incluyen benazepril, zofenopril, perindopril, trandolapril, captopril, enalapril, lisinopril y ramipril.

Uso médico

Los inhibidores de la ECA se aprobaron inicialmente para el tratamiento de la hipertensión y se pueden usar solos o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos. Más tarde, se encontraron útiles para otras enfermedades cardiovasculares y renales, entre ellas:

• Infarto agudo de miocardio (ataque cardíaco)
• Insuficiencia cardíaca (disfunción sistólica ventricular izquierda)
• Complicaciones renales de diabetes mellitus (nefropatía diabética) mediante la disminución de la presión arterial y el aumento de la perfusión en las arterias glomerulares.

En el tratamiento de la presión arterial alta, los inhibidores de la ECA suelen ser la primera opción de fármaco, especialmente cuando hay diabetes, pero la edad puede conducir a diferentes opciones y es común necesitar más de un fármaco para obtener la mejoría deseada. Existen medicamentos combinados de dosis fija, como el inhibidor de la ECA y las combinaciones de tiazidas. Los inhibidores de la ECA también se han utilizado en la insuficiencia renal crónica y la afectación renal en la esclerosis sistémica (endurecimiento de los tejidos, como la crisis renal de la esclerodermia). En aquellos con enfermedad arterial coronaria estable, pero sin insuficiencia cardíaca, los beneficios son similares a los de otros tratamientos habituales.

En 2012, se publicó un metanálisis en el BMJ que describía el papel protector de los inhibidores de la ECA en la reducción del riesgo de neumonía en comparación con los ARB (bloqueadores del receptor de angiotensina II). Los autores encontraron una disminución del riesgo en pacientes con accidente cerebrovascular previo (reducción del riesgo del 54 %), con insuficiencia cardíaca (reducción del riesgo del 37 %) y de ascendencia asiática (reducción del riesgo del 43 % frente a una reducción del riesgo del 54 % en la población no asiática). Sin embargo, no se observó una reducción de la mortalidad relacionada con la neumonía.

Otro

Los inhibidores de la ECA también se pueden usar para ayudar a disminuir el consumo excesivo de agua en personas con esquizofrenia que resulta en polidipsia psicógena. Un ensayo doble ciego controlado con placebo mostró que, cuando se usaba para este fin, el enalapril conducía a una disminución del consumo (determinado por la producción de orina y la osmolalidad) en el 60 % de las personas; el mismo efecto se ha demostrado en otros inhibidores de la ECA.

Además, los ACEi se usan comúnmente después del trasplante renal para controlar la eritrocitosis posterior al trasplante, una afección caracterizada por un hematocrito persistentemente alto superior al 51 % que a menudo se desarrolla de 8 a 24 meses después de un trasplante exitoso, ya que se ha demostrado que los ACEi reducen la producción de eritropoyetina.

Efectos adversos

Los efectos secundarios comunes incluyen: presión arterial baja, tos, hiperpotasemia, dolor de cabeza, mareos, fatiga, náuseas e insuficiencia renal.

Los principales efectos adversos de la inhibición de la ECA pueden entenderse a partir de su acción farmacológica. Los otros efectos adversos informados son problemas hepáticos y efectos sobre el feto. Pueden ocurrir problemas renales con todos los inhibidores de la ECA que se derivan directamente de su mecanismo de acción. Los pacientes que comienzan con un inhibidor de la ECA generalmente tienen una reducción modesta en la tasa de filtración glomerular (TFG). Sin embargo, la disminución puede ser significativa en condiciones de perfusiones renales disminuidas preexistentes, como estenosis de la arteria renal, insuficiencia cardíaca, poliquistosis renal o depleción de volumen. En estos pacientes, el mantenimiento de la TFG depende del tono vasomotor eferente dependiente de angiotensina-II. Por lo tanto, la función renal debe controlarse de cerca durante los primeros días después del inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA en pacientes con perfusión renal disminuida. Una reducción moderada de la función renal, no superior al 30% de aumento de la creatinina sérica, que se estabiliza después de una semana de tratamiento, se considera aceptable como parte del efecto terapéutico, siempre que la función renal residual sea suficiente.

La TFG reducida es especialmente un problema si el paciente toma simultáneamente un AINE y un diurético. Cuando los tres medicamentos se toman juntos, el riesgo de desarrollar insuficiencia renal aumenta significativamente.

El nivel alto de potasio en la sangre es otra posible complicación del tratamiento con un inhibidor de la ECA debido a su efecto sobre la aldosterona. La supresión de la angiotensina II conduce a una disminución de los niveles de aldosterona. Dado que la aldosterona es responsable de aumentar la excreción de potasio, los inhibidores de la ECA pueden causar retención de potasio. Algunas personas, sin embargo, pueden continuar perdiendo potasio mientras toman un inhibidor de la ECA. La hiperpotasemia puede disminuir la velocidad de conducción de los impulsos en los nervios y los músculos, incluidos los tejidos cardíacos. Esto conduce a disfunción cardíaca y consecuencias neuromusculares, como debilidad muscular, parestesias, náuseas, diarrea y otras. Se requiere una estrecha vigilancia de los niveles de potasio en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la ECA y que tienen riesgo de hiperpotasemia.

Otro posible efecto adverso específico de los inhibidores de la ECA, pero no de otros bloqueadores del RAAS, es un aumento en el nivel de bradicinina.

Una tos seca persistente es un efecto adverso relativamente común que se cree que está asociado con los aumentos en los niveles de bradiquinina producidos por los inhibidores de la ECA, aunque se ha discutido el papel de la bradiquinina en la producción de estos síntomas. Sin embargo, es posible que muchos casos de tos en personas que toman inhibidores de la ECA no se deban al medicamento en sí. Las personas que experimentan esta tos a menudo cambian a antagonistas de los receptores de angiotensina II.

Algunos (0,7 %) desarrollan angioedema debido al aumento de los niveles de bradicinina. Puede existir una predisposición genética.

Una reacción alérgica rara y grave puede afectar la pared intestinal y causar dolor abdominal de manera secundaria.

Sangre

Se han producido efectos hematológicos, como neutropenia, agranulocitosis y otras discrasias sanguíneas, durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, especialmente en personas con factores de riesgo adicionales.

Embarazo

En mujeres embarazadas, se ha informado que los inhibidores de la ECA tomados durante todos los trimestres causan malformaciones congénitas, mortinatos y muertes neonatales. Las anormalidades fetales comúnmente reportadas incluyen hipotensión, displasia renal, anuria/oliguria, oligohidramnios, retraso del crecimiento intrauterino, hipoplasia pulmonar, conducto arterioso permeable y osificación incompleta del cráneo. En general, aproximadamente la mitad de los recién nacidos expuestos a los inhibidores de la ECA se ven afectados negativamente, lo que provoca defectos de nacimiento.

Los inhibidores de la ECA pertenecen a la categoría D de embarazo ADEC y deben evitarse en mujeres que probablemente queden embarazadas. En los EE. UU., los inhibidores de la ECA deben estar etiquetados con un recuadro de advertencia sobre el riesgo de defectos de nacimiento cuando se toman durante el segundo y tercer trimestre. Su uso en el primer trimestre también se asocia con riesgo de malformaciones congénitas mayores, afectando particularmente al sistema cardiovascular y nervioso central.

Sobredosis

Síntomas y tratamiento: hay pocos informes de sobredosis de inhibidores de la ECA en la literatura. Las manifestaciones más probables son hipotensión, que puede ser grave, hiperpotasemia, hiponatremia e insuficiencia renal con acidosis metabólica. El tratamiento debe ser principalmente sintomático y de apoyo, con expansión de volumen utilizando solución salina normal para corregir la hipotensión y mejorar la función renal, y lavado gástrico seguido de carbón activado y un catártico para evitar una mayor absorción del fármaco. Se sabe que captopril, enalapril, lisinopril y perindopril se eliminan mediante hemodiálisis.

Contraindicaciones y precauciones

Los inhibidores de la ECA están contraindicados en personas con:

• Embarazo o lactancia materna
• Angioedema anterior asociado con terapia inhibidora ACE
• Estenosis arterial renal bilateral
• Hipersensibilidad a los inhibidores ACE

Los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en personas con:

• Función renal deficiente
• Estenosis de válvula aórtica o obstrucción de salida cardiaca
• Hipovolemia o deshidratación
• Hemodialisis con membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo

Una combinación de inhibidores de la ECA con otros medicamentos puede aumentar los efectos de estos medicamentos, pero también el riesgo de efectos adversos. Los efectos adversos comúnmente informados de la combinación de fármacos con ACE son insuficiencia renal aguda, hipotensión e hiperpotasemia. Los medicamentos que interactúan con el inhibidor de la ECA deben prescribirse con precaución. Se debe prestar especial atención a las combinaciones de inhibidores de la ECA con otros bloqueadores del RAAS, diuréticos (especialmente diuréticos ahorradores de potasio), AINE, anticoagulantes, ciclosporina, inhibidores de la DPP-4 y suplementos de potasio.

Los suplementos de potasio deben usarse con precaución y bajo supervisión médica debido al efecto hiperpotasémico de los inhibidores de la ECA.

El uso concomitante con inhibidores de la ciclooxigenasa tiende a disminuir el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Mecanismo de acción

Los inhibidores de la ECA reducen la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) como evento etiológico primario (causal) en el desarrollo de hipertensión en personas con diabetes mellitus, como parte del síndrome de resistencia a la insulina o como manifestación de enfermedad renal.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Sistema Renin-angiotensina-aldosterona

El sistema renina-angiotensina-aldosterona es un importante mecanismo regulador de la presión arterial. Los marcadores de desequilibrio de electrolitos y agua en el cuerpo, como la hipotensión, la concentración baja de sodio en el túbulo distal, la disminución del volumen sanguíneo y el tono simpático alto, desencadenan la liberación de la enzima renina de las células del aparato yuxtaglomerular en el riñón.

La renina activa un angiotensinógeno prohormonal circulante derivado del hígado mediante la escisión proteolítica de todos menos sus primeros diez residuos de aminoácidos conocidos como angiotensina I. La ACE (enzima convertidora de angiotensina) luego elimina otros dos residuos, convirtiendo la angiotensina I en angiotensina II. La ECA se encuentra en la circulación pulmonar y en el endotelio de muchos vasos sanguíneos. El sistema aumenta la presión arterial al aumentar la cantidad de sal y agua que retiene el cuerpo, aunque la angiotensina también es muy buena para hacer que los vasos sanguíneos se contraigan (un potente vasoconstrictor).

Efectos

Los inhibidores de la ECA bloquean la conversión de angiotensina I (ATI) en angiotensina II (ATII). Por lo tanto, reducen la resistencia arteriolar y aumentan la capacidad venosa; disminuir el gasto cardíaco, el índice cardíaco, el trabajo sistólico y el volumen; menor resistencia en los vasos sanguíneos de los riñones; y conducir a un aumento de la natriuresis (excreción de sodio en la orina). La concentración de renina aumenta en la sangre como resultado de la retroalimentación negativa de la conversión de ATI a ATII. ATI aumenta por la misma razón; Disminución de ATII y aldosterona. La bradicinina aumenta debido a la menor inactivación por parte de la ACE.

En condiciones normales, la angiotensina II tiene estos efectos:

• La hipertrofia muscular lisa vascular (aumento) inducida por ATII puede provocar aumento de la presión arterial y la hipertensión. Además, la constricción de las arterias eferentes del riñón conduce a una mayor presión de perfusión en los glomérulos.
• Contribuye a la remodelación ventricular y a la hipertrofia ventricular del corazón mediante la estimulación de los c-fos proto-oncógenos, c-jun, c-myc, factor de crecimiento transformador beta (TGF-B), a través de la fibrogénesis y la apoptosis (muerte celular programada).
• Estimulación por ATII de la corteza suprarrenal para liberar aldosterona, una hormona que actúa sobre los tubulos renales, causa retención de iones de sodio y cloruro y excreción de potasio. El sodio es un ión "agua-agua", por lo que el agua también se retiene, lo que conduce al aumento del volumen sanguíneo, por lo tanto un aumento de la presión arterial.
• La estimulación de la pituitaria posterior para liberar vasopresina (hormona antidiurética, ADH) también actúa en los riñones para aumentar la retención de agua. Si la producción de ADH es excesiva en insuficiencia cardíaca, Na⁺ El nivel del plasma puede caer (hiponatremia), y esto es un signo de mayor riesgo de muerte en pacientes con insuficiencia cardíaca.
• Una disminución de la proteína renal C

Durante el curso del uso del inhibidor de la ECA, la producción de ATII disminuye, lo que impide la liberación de aldosterona de la corteza suprarrenal. Esto permite que el riñón excrete iones de sodio junto con agua obligada y retenga iones de potasio. Esto disminuye el volumen de sangre, lo que lleva a una disminución de la presión arterial.

Estudios epidemiológicos y clínicos han demostrado que los inhibidores de la ECA reducen el progreso de la nefropatía diabética independientemente de su efecto reductor de la presión arterial. Esta acción de los inhibidores de la ECA se utiliza en la prevención de la insuficiencia renal diabética.

Se ha demostrado que los inhibidores de la ECA son eficaces para otras indicaciones además de la hipertensión, incluso en pacientes con presión arterial normal. El uso de una dosis máxima de inhibidores de la ECA en tales pacientes (incluso para la prevención de la nefropatía diabética, la insuficiencia cardíaca congestiva y la profilaxis de eventos cardiovasculares) está justificado porque mejora los resultados clínicos independientemente del efecto reductor de la presión arterial de los inhibidores de la ECA. Tal terapia, por supuesto, requiere una titulación cuidadosa y gradual de la dosis para prevenir los efectos de una rápida disminución de la presión arterial (mareos, desmayos, etc.).

También se ha demostrado que los inhibidores de la ECA provocan una mejora central de la actividad del sistema nervioso parasimpático en voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia cardíaca. Esta acción puede reducir la prevalencia de arritmias cardíacas malignas y la reducción de la muerte súbita informada en grandes ensayos clínicos. Los inhibidores de la ECA también reducen los niveles plasmáticos de noradrenalina y sus efectos de vasoconstricción resultantes en pacientes con insuficiencia cardíaca, rompiendo así los círculos viciosos de activación del sistema simpático y renina angiotensina, que sostiene la espiral descendente de la función cardíaca en la insuficiencia cardíaca congestiva.

También se ha demostrado que el inhibidor de la ECA enalapril reduce la caquexia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. La caquexia es un signo de mal pronóstico en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Los inhibidores de la ECA se encuentran en investigación preliminar para el tratamiento de la fragilidad y el desgaste muscular (sarcopenia) en pacientes de edad avanzada sin insuficiencia cardíaca.

Ejemplos

Actualmente, hay 10 inhibidores de la ECA aprobados para su uso en los Estados Unidos por la FDA: captopril (1981), enalapril (1985), lisinopril (1987), benazepril (1991), fosinopril (1991), quinapril (1991), ramipril (1991), perindopril (1993), moexipril (1995) y trandolapril (1996).

Los inhibidores de la ECA son fácilmente identificables por su sufijo común, '-abril'. Los inhibidores de la ECA se pueden dividir en tres grupos según su estructura molecular de los sitios de unión de la enzima (sulfhidrilo, fosfinilo, carboxilo) al centro activo de la ECA:

Agentes que contienen sulfhidrilo

• Alacepril
• Captopril (nombre comercial Capoten), el primer inhibidor de ACE.
• Zofenopril

Estos agentes parecen mostrar propiedades antioxidantes, pero pueden estar involucrados en eventos adversos como erupciones en la piel.

Agentes que contienen dicarboxilato

Este es el grupo más grande, incluyendo:

• Enalapril (Vasotec/Renitec/Berlipril/Enap/Enalapril Profarma)
• Ramipril (Altace/Prilace/Ramace/Ramiwin/Triatec/Tritace/Ramitac)
• Quinapril (Accupril)
• Perindopril (Coversyl/Aceon/Perindo)
• Lisinopril (Listril/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril, Lisidigal)
• Benazepril (Lotensina)
• Imidapril (Tanatril)
• Trandolapril (Mavik/Odrik/Gopten)
• Cilazapril (Inhibace)

Agentes que contienen fosfonatos

• Fosinopril (Fositen/Monopril) es el único miembro de este grupo

Ocurrencia natural

• Un recurso integral sobre péptidos antihipertensivos está disponible en forma de base de datos. Contiene alrededor de 1700 péptidos antihipertensivos únicos
• Arfalasin (HOE 409) es antagonista de la angiotensina.

Productos lácteos

• Casokininas y lactokininas, productos de descomposición de caseína y suero, ocurren naturalmente después de la ingestión de productos lácteos, especialmente leche cultivada. Su papel en el control de la presión arterial es incierto.
• Los lactotripeptides Val-Pro-Pro e Ile-Pro-Pro producidos por el probiótico Lactobacillus helveticus o derivado de la caseína se ha demostrado que tienen funciones de inhibición de ACE y antihipertensivas. En un estudio, L. helveticus PR4 fue aislado de quesos italianos.

Información comparativa

Todos los inhibidores de la ECA tienen una eficacia antihipertensiva similar cuando se administran dosis equivalentes. Las principales diferencias radican en el captopril, el primer inhibidor de la ECA. Captopril tiene una duración de acción más corta y una mayor incidencia de efectos adversos. También es el único inhibidor de la ECA capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, aunque no se ha demostrado que la importancia de esta característica tenga efectos clínicos positivos.

En un amplio estudio clínico, uno de los agentes de la clase de inhibidores de la ECA, ramipril (Altace), demostró la capacidad de reducir las tasas de mortalidad de los pacientes con infarto de miocardio y retardar el desarrollo posterior de insuficiencia cardíaca. Este hallazgo se hizo después de que se descubrió que el uso regular de ramipril redujo las tasas de mortalidad incluso en sujetos de prueba que no tenían hipertensión.

Algunos creen que los beneficios adicionales del ramipril pueden ser compartidos por algunos o todos los medicamentos de la clase de inhibidores de la ECA. Sin embargo, el ramipril actualmente sigue siendo el único inhibidor de la ECA para el cual tales efectos están realmente basados en la evidencia.

Un metanálisis confirmó que los inhibidores de la ECA son efectivos y, sin duda, la opción de primera línea en el tratamiento de la hipertensión. Este metanálisis se basó en 20 ensayos y una cohorte de 158 998 pacientes, de los cuales el 91 % eran hipertensos. Los inhibidores de la ECA se usaron como tratamiento activo en siete ensayos (n=76 615) y el bloqueador de los receptores de angiotensina (BRA) en 13 ensayos (n=82 383). Los inhibidores de la ECA se asociaron con una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad del 10 %: (HR 0,90; IC 95 %, 0,84–0,97; P=0,004). Por el contrario, no se observó una reducción significativa de la mortalidad con el tratamiento con BRA (CRI 0,99; IC 95 %, 0,94–1,04; P=0,683). El análisis de la reducción de la mortalidad por diferentes inhibidores de la ECA mostró que los regímenes basados en perindopril están asociados con una reducción estadísticamente significativa del 13% en la mortalidad por todas las causas. Teniendo en cuenta el amplio espectro de la población hipertensa, cabría esperar que un tratamiento eficaz con inhibidores de la ECA, en particular con perindopril, redunde en una importante ganancia de vidas salvadas.

Dosis equivalentes en hipertensión

Los inhibidores de la ECA tienen diferentes potencias con diferentes dosis iniciales. La dosis debe ajustarse de acuerdo con la respuesta clínica.

Combinación con antagonistas de los receptores de angiotensina II

Los inhibidores de la ECA poseen muchas características comunes con otra clase de fármacos cardiovasculares, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, que a menudo se usan cuando los pacientes no toleran los efectos adversos producidos por los inhibidores de la ECA. Los inhibidores de la ECA no previenen por completo la formación de angiotensina II, ya que el bloqueo es dosis-dependiente, por lo que los antagonistas de los receptores de angiotensina II pueden ser útiles porque actúan para prevenir la acción de la angiotensina II en el receptor AT₁, dejando el receptor AT₂ desbloqueado; esto último puede tener consecuencias que requieran mayor estudio.

La terapia de combinación de antagonistas de los receptores de angiotensina II con inhibidores de la ECA puede ser superior a cualquiera de los dos agentes por separado. Esta combinación puede aumentar los niveles de bradiquinina mientras bloquea la generación de angiotensina II y su actividad en el receptor AT₁. Este 'doble bloqueo' puede ser más eficaz que usar un inhibidor de la ECA solo, porque la angiotensina II se puede generar a través de vías no dependientes de la ECA. Los estudios preliminares sugieren que esta combinación de agentes farmacológicos puede ser ventajosa en el tratamiento de la hipertensión esencial, la insuficiencia cardíaca crónica y la nefropatía. Sin embargo, el estudio ONTARGET más reciente no mostró ningún beneficio de combinar los agentes y más eventos adversos. Si bien se han obtenido resultados estadísticamente significativos por su papel en el tratamiento de la hipertensión, es posible que no tenga importancia clínica. Hay advertencias sobre la combinación de inhibidores de la ECA con ARB.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca pueden beneficiarse de la combinación en cuanto a la reducción de la morbilidad y la remodelación ventricular.

Se ha encontrado la evidencia más convincente para el tratamiento de la nefropatía: esta terapia combinada revirtió parcialmente la proteinuria y también exhibió un efecto renoprotector en pacientes con nefropatía diabética y nefropatía IgA pediátrica.

Historia

Leonard T. Skeggs y sus colegas (incluido Norman Shumway) descubrieron la ACE en el plasma en 1956. También se observó que aquellos que trabajaban en las plantaciones de banano en el suroeste de Brasil colapsaron después de ser mordidos por una víbora, lo que provocó un buscar un componente reductor de la presión arterial en su veneno. El científico brasileño Sérgio Henrique Ferreira informó sobre un factor potenciador de bradicinina (BPF) presente en el veneno de Bothrops jararaca, una víbora sudamericana, en 1965. Ferreira luego fue al laboratorio de John Vane como un becario postdoctoral con su BPF ya aislado. Se pensaba que la conversión de la angiotensina I inactiva en la potente angiotensina II tenía lugar en el plasma. Sin embargo, en 1967, Kevin K. F. Ng y John R. Vane demostraron que la ECA plasmática es demasiado lenta para explicar la conversión de angiotensina I en angiotensina II in vivo. La investigación posterior mostró que se produce una conversión rápida durante su paso por la circulación pulmonar.

La bradiquinina se inactiva rápidamente en la sangre circulante y desaparece por completo en un solo paso a través de la circulación pulmonar. La angiotensina I también desaparece en la circulación pulmonar debido a su conversión en angiotensina II. Además, la angiotensina II pasa a través de los pulmones sin pérdidas. Se pensaba que la inactivación de la bradicinina y la conversión de angiotensina I en angiotensina II en los pulmones eran causadas por la misma enzima. En 1970, Ng y Vane, utilizando BPF proporcionado por Ferreira, demostraron que la conversión se inhibe durante su paso por la circulación pulmonar.

Los BPF son miembros de una familia de péptidos cuya acción potenciadora está relacionada con la inhibición de la bradicinina por parte de la ACE. El análisis molecular de BPF arrojó un nonapéptido BPF teprotide (SQ 20.881), que mostró la mayor potencia de inhibición de la ECA y el efecto hipotensor in vivo. Teprotide tuvo un valor clínico limitado como resultado de su naturaleza peptídica y falta de actividad cuando se administró por vía oral. A principios de la década de 1970, el conocimiento de la relación estructura-actividad requerida para la inhibición de la ECA estaba creciendo. David Cushman, Miguel Ondetti y sus colegas usaron análogos peptídicos para estudiar la estructura de la ACE, utilizando la carboxipeptidasa A como modelo. Sus descubrimientos condujeron al desarrollo de captopril, el primer inhibidor de la ECA activo por vía oral, en 1975.

El captopril fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos en 1981. El primer inhibidor de la ECA que no contiene sulfhidrilo, el enalapril, se comercializó dos años después. Desde entonces, se han comercializado al menos otros 12 inhibidores de la ECA.

En 1991, científicos japoneses crearon el primer inhibidor de la ECA a base de leche, en forma de bebida de leche fermentada, usando cultivos específicos para liberar el tripéptido isoleucina-prolina-prolina (IPP) de la proteína láctea. En este proceso también se libera valina-prolina-prolina (VPP), otro tripéptido de la leche con una estructura química muy similar a la IPP. Juntos, estos péptidos ahora se denominan a menudo lactotripéptidos. En 1996, el primer estudio en humanos confirmó el efecto reductor de la presión arterial del IPP en la leche fermentada. Aunque se necesita el doble de la cantidad de VPP para lograr la misma actividad inhibidora de la ACE que el IPP descubierto originalmente, también se supone que el VPP se suma al efecto total de reducción de la presión arterial. Desde el descubrimiento de los primeros lactotripéptidos, se han realizado más de 20 ensayos clínicos en humanos en muchos países diferentes.

Nota