Inhibidor de la bomba de protones

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son una clase de medicamentos que causan una reducción profunda y prolongada de la producción de ácido estomacal. Lo hacen al inhibir irreversiblemente la bomba de protones H+/K+ ATPasa del estómago.

Son los inhibidores más potentes de la secreción de ácido disponibles. Los inhibidores de la bomba de protones han reemplazado en gran medida a los antagonistas de los receptores H2, un grupo de medicamentos con efectos similares pero un modo de acción diferente, y los antiácidos.

Los IBP se encuentran entre los medicamentos más vendidos en el mundo. La clase de medicamentos inhibidores de la bomba de protones se encuentra en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. El omeprazol es el ejemplo específico enumerado.

Usos médicos

Estos medicamentos se usan en el tratamiento de muchas afecciones, como:

• Dyspepsia
• Enfermedad de úlcera péptica incluyendo después del tratamiento endoscópico para sangrado
• Como parte de Helicobacter pylori terapia de erradicación
• Enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD o GORD) incluyendo endoscopia sintomática-negativa de reflujo y reflujo laringofaríngeo asociado causando laringitis y tos crónica
• Esófago de Barrett
• Esófaga eosinofílica
• Gastritis y prevención de úlceras en el cuidado crítico
• Gastrinomas y otras afecciones que causan hipersecretación de ácido incluyendo el síndrome de Zollinger-Ellison (a menudo 2-3x se requiere la dosis regular)

Las organizaciones profesionales especializadas recomiendan que las personas tomen la dosis efectiva más baja de PPI para lograr el resultado terapéutico deseado cuando se usan para tratar la enfermedad por reflujo gastroesofágico a largo plazo. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) ha aconsejado que los IBP de venta libre, como Prilosec OTC, no deben usarse más de tres ciclos de tratamiento de 14 días durante un año.

A pesar de su amplio uso, la calidad de la evidencia que apoya su uso en algunas de estas condiciones es variable. No se ha demostrado la eficacia de los IBP en todos los casos. Por ejemplo, aunque reducen la incidencia de adenocarcinoma de esófago en el esófago de Barrett, no modifican la longitud afectada. Además, la investigación en el Reino Unido ha sugerido que los IBP no son efectivos para tratar los síntomas de garganta persistentes.

Indicaciones para suspender los IBP

Los PPI a menudo se usan por más tiempo del necesario. En aproximadamente la mitad de las personas hospitalizadas o atendidas en una clínica de atención primaria, no existe una razón documentada para el uso a largo plazo de PPI. Algunos investigadores creen que, dada la poca evidencia de efectividad a largo plazo, el costo del medicamento y el potencial de daño significa que los médicos deberían considerar suspender los IBP en muchas personas.

Después de cuatro semanas, si los síntomas se han resuelto, se puede suspender el PPI en aquellos que los estaban usando para la acidez estomacal, la enfermedad por reflujo gastroesofágico o la inflamación del esófago si estos dos últimos no eran graves. No se recomienda detenerlo en personas con esófago de Barrett o úlcera estomacal sangrante. La suspensión se puede llevar a cabo primero disminuyendo la cantidad de medicamento que se toma o haciendo que la persona tome el medicamento solo cuando los síntomas están presentes.

Efectos adversos

En general, los inhibidores de la bomba de protones se toleran bien y la incidencia de efectos adversos a corto plazo es relativamente baja. El rango y la aparición de efectos adversos son similares para todos los IBP, aunque se han notificado con mayor frecuencia con el omeprazol. Esto puede deberse a su mayor disponibilidad y, por tanto, a su experiencia clínica.

Los efectos adversos comunes incluyen dolor de cabeza, náuseas, diarrea, dolor abdominal, fatiga y mareos. Los efectos adversos poco frecuentes incluyen erupción cutánea, picazón, flatulencia, estreñimiento, ansiedad y depresión. También con poca frecuencia, el uso de PPI puede estar asociado con la aparición de miopatías, incluida la reacción grave de rabdomiólisis.

El uso a largo plazo de los IBP requiere una evaluación del equilibrio entre los beneficios y los riesgos de la terapia. Hasta marzo de 2017, varios resultados adversos se han asociado con el uso de IBP a largo plazo en varios informes primarios, pero las revisiones evalúan la calidad general de la evidencia en estos estudios como "baja" o "muy bajo". Describen pruebas inadecuadas para establecer relaciones causales entre la terapia con IBP y muchas de las asociaciones propuestas, debido al diseño del estudio y a las pequeñas estimaciones del tamaño del efecto. A partir de marzo de 2017, los beneficios superan los riesgos cuando los PPI se usan de manera adecuada, pero cuando se usan de manera inapropiada, los riesgos moderados se vuelven importantes. Recomiendan que los PPI deben usarse a la dosis efectiva más baja en personas con una indicación comprobada, pero desaconsejan el aumento de la dosis y la terapia crónica continua en personas que no responden a la terapia empírica inicial.

Nutricional

El ácido gástrico es importante para la descomposición de los alimentos y la liberación de micronutrientes, y algunos estudios han mostrado posibilidades de interferencia con la absorción de hierro, calcio, magnesio y vitamina B12. Con respecto al hierro y la vitamina B₁₂, los datos son débiles y se han identificado varios factores de confusión.

Se pueden encontrar niveles bajos de magnesio en personas que reciben terapia con PPI y estos se pueden revertir cuando se cambian a medicamentos antagonistas del receptor H2.

Fracturas óseas

El uso de dosis altas oa largo plazo de IBP conlleva un mayor riesgo de fracturas óseas que no se encontró con el uso de dosis bajas a corto plazo; la FDA incluyó una advertencia al respecto en las etiquetas de los medicamentos PPI en 2010.

En los bebés, la terapia de supresión de ácido se prescribe con frecuencia para tratar el reflujo gastroesofágico sintomático en bebés por lo demás sanos (es decir, sin enfermedad por reflujo gastroesofágico). Un estudio de 2019 mostró que el uso de PPI solo y junto con antagonistas de los receptores H2 de histamina se asoció con un mayor riesgo de fractura ósea, que se amplificó con los días de uso y el inicio más temprano de la terapia. La razón no está clara, se ha sugerido un aumento de la descomposición ósea por parte de los osteoclastos.

Aparato digestivo

Algunos estudios han demostrado una correlación entre el uso de IBP y la infección por Clostridioides difficile. Si bien los datos son contradictorios y controvertidos, la FDA se preocupó lo suficiente como para incluir una advertencia sobre este efecto adverso en la etiqueta de los medicamentos PPI. También se han planteado preocupaciones acerca de la peritonitis bacteriana espontánea (SBP, por sus siglas en inglés) en personas mayores que toman IBP y en personas con síndrome del intestino irritable que toman IBP; ambos tipos de infecciones surgen en estas poblaciones debido a condiciones subyacentes y no está claro si se trata de un efecto de clase de los IBP. Los PPI pueden predisponer a un individuo a desarrollar un crecimiento excesivo de bacterias o hongos en el intestino delgado.

En pacientes cirróticos, un gran volumen de ascitis y motilidad esofágica reducida por várices pueden provocar ERGE. La irritación ácida, a cambio, puede inducir la ruptura de las várices. Por lo tanto, los IBP a menudo se recetan de forma rutinaria a los pacientes cirróticos para tratar la ERGE y prevenir el sangrado por várices. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que el uso a largo plazo de IBP en pacientes con cirrosis aumenta el riesgo de PBE y se asocia con el desarrollo de descompensación clínica y muerte relacionada con el hígado durante el seguimiento a largo plazo.

Existe evidencia de que el uso de PPI altera la composición de las poblaciones bacterianas que habitan el intestino, la microbiota intestinal. Aunque aún no se han determinado los mecanismos por los que los IBP provocan estos cambios, es posible que desempeñen un papel en el aumento del riesgo de infecciones bacterianas con el uso de IBP. Estas infecciones pueden incluir Helicobacter pylori debido a que esta especie no favorece un ambiente ácido, lo que lleva a un mayor riesgo de úlceras y riesgo de cáncer gástrico en pacientes genéticamente susceptibles.

Uso de IBP en personas que han recibido intentos de H. pylori también puede estar asociada con un mayor riesgo de cáncer gástrico. La validez y robustez de este hallazgo, junto con la falta de causalidad, han llevado a cuestionar esta asociación. Se recomienda que los IBP a largo plazo se usen con prudencia después de considerar el perfil de riesgo-beneficio del individuo, particularmente entre aquellos con antecedentes de H. pylori y que se necesitan más estudios prospectivos bien diseñados.

El uso a largo plazo de PPI se asocia con el desarrollo de pólipos benignos de las glándulas fúndicas (que es distinto de la poliposis de las glándulas fúndicas); estos pólipos no causan cáncer y se resuelven cuando se suspenden los IBP. Existe la preocupación de que el uso de IBP pueda enmascarar cánceres gástricos u otros problemas gástricos graves.

El uso de PPI también se ha asociado con el desarrollo de colitis microscópica.

Cardiovasculares

También se han estudiado ampliamente las asociaciones entre el uso de PPI y los eventos cardiovasculares, pero no se han llegado a conclusiones claras ya que estos riesgos relativos se confunden con otros factores. Los PPI se usan comúnmente en personas con enfermedades cardiovasculares para la protección gástrica cuando se administra aspirina por sus acciones antiplaquetarias. Se conoce una interacción entre los IBP y el metabolismo del inhibidor plaquetario clopidogrel y este medicamento también se usa a menudo en personas con enfermedades cardíacas. Existen asociaciones con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, pero esto parece ser más probable que ocurra en personas que ya tienen un riesgo elevado.

Un mecanismo sugerido para los efectos cardiovasculares se debe a que los PPI se unen e inhiben la dimetilargininasa, la enzima que degrada la dimetilarginina asimétrica (ADMA), lo que da como resultado niveles más altos de ADMA y una disminución del óxido nítrico biodisponible.

Cáncer

Una revisión general de 2022 y un metanálisis de estudios observacionales muestran que el inhibidor de la bomba de protones aumenta significativamente el riesgo de cuatro tipos de cáncer.

Otro

Se han demostrado asociaciones entre el uso de PPI y un mayor riesgo de neumonía, particularmente en los 30 días posteriores al inicio de la terapia, donde se encontró que era un 50 % más alto en el uso comunitario. Se han encontrado otras asociaciones muy débiles del uso de IBP, como con la enfermedad renal crónica, la demencia y el CHC.

A partir de 2016, los resultados se obtuvieron a partir de estudios observacionales; no estaba claro si dichas asociaciones eran relaciones causales.

Mecanismo de acción

Los inhibidores de la bomba de protones actúan bloqueando de forma irreversible el sistema enzimático de adenosina trifosfatasa de hidrógeno/potasio (la ATPasa H+/K+ o, más comúnmente, la bomba de protones gástrica) de las células parietales gástricas. La bomba de protones es la etapa terminal en la secreción de ácido gástrico, siendo directamente responsable de secretar iones H⁺ en la luz gástrica, lo que la convierte en un objetivo ideal para inhibir la secreción de ácido. Debido a que la H,K-ATPasa es el paso final de la secreción de ácido, un inhibidor de esta enzima es más eficaz que los antagonistas de los receptores para suprimir la secreción de ácido gástrico. Todos estos fármacos inhiben la H,K-ATPasa gástrica por unión covalente, por lo que la duración de su efecto es más prolongada de lo esperado por sus niveles en la sangre.

Apuntar al paso terminal en la producción de ácido, así como a la naturaleza irreversible de la inhibición, da como resultado una clase de medicamentos que son significativamente más efectivos que los antagonistas H2 y reducen la secreción de ácido gástrico hasta en un 99 %.

Reducir el ácido en el estómago puede ayudar a curar las úlceras duodenales y reducir el dolor de la indigestión y la acidez estomacal. Sin embargo, los ácidos estomacales son necesarios para digerir las proteínas, la vitamina B₁₂, el calcio y otros nutrientes, y muy poco ácido estomacal provoca hipoclorhidria.

Los PPI se administran en una forma inactiva, que tiene una carga neutra (lipófila) y atraviesa fácilmente las membranas celulares hacia los compartimentos intracelulares (como el canalículo de las células parietales) con ambientes ácidos. En un ambiente ácido, el fármaco inactivo se protona y se reorganiza en su forma activa. Como se describió anteriormente, la forma activa se unirá de forma covalente e irreversible a la bomba de protones gástrica, desactivándola.

En la erradicación de H. pylori, los PPI ayudan al aumentar el pH del estómago, lo que hace que la bacteria cambie su forma cocoide, que es resistente tanto a los ácidos como a los antibióticos. Los PPI también muestran algunos efectos adicionales más débiles en la erradicación.

Farmacocinética

La tasa de absorción de omeprazol disminuye con la ingesta concomitante de alimentos. Además, la absorción de lansoprazol y esomeprazol disminuye y se retrasa con los alimentos. Sin embargo, se ha informado que estos efectos farmacocinéticos no tienen un impacto significativo en la eficacia.

En seres humanos sanos, la vida media de los IBP es de aproximadamente 1 hora (9 horas para el tenatoprazol), pero la duración de la inhibición ácida es de 48 horas debido a la unión irreversible a la H,K-ATPasa. Todos los IBP excepto el tenatoprazol se metabolizan rápidamente en el hígado por las enzimas CYP (principalmente por CYP2C19 y 3A4). La disociación del complejo inhibidor probablemente se deba al efecto del antioxidante endógeno glutatión que provoca la liberación de sulfuro de omeprazol y la reactivación de la enzima.

Ejemplos

Inhibidores de la bomba de protones de uso médico:

• Omeprazole (drogas de venta libre (OTC) y Rx solo en EE.UU.)
• Lansoprazole (OTC y Rx solo en EE.UU.)
• Dexlansoprazole
• Esomeprazol (OTC y Rx solo en EE.UU. y Australia)
• Pantoprazole
• Rabeprazole
• Ilaprazole (no aprobado por la FDA en julio de 2019)

No hay pruebas claras de que un inhibidor de la bomba de protones funcione mejor que otro.

Historia

Los PPI se desarrollaron en la década de 1980 y el omeprazol se lanzó al mercado en 1988. La mayoría de estos medicamentos son derivados del benzimidazol, relacionados con el omeprazol, pero también se han desarrollado derivados de la imidazopiridina como el tenatoprazol. Los inhibidores que compiten con el potasio, como el revaprazan, bloquean de forma reversible el sitio de unión del potasio de la bomba de protones, actuando más rápidamente, pero no están disponibles en la mayoría de los países.

Sociedad y cultura

Coste

En la Columbia Británica, Canadá, el costo de los PPI varía significativamente de CA$0.13 a CA$2.38 por dosis, mientras que todos los agentes de la clase parecen más o menos igualmente efectivos.

Aprobación reglamentaria

A continuación se muestra una tabla comparativa de las indicaciones aprobadas por la FDA para los IBP.

Indicaciones comparativas

Indicación	Omeprazole	Esomeprazole	Lansoprazole	Dexlansoprazole	Pantoprazole	Rabeprazole
Enfermedad de reflujo gastroesofágico
Es esofagitis-sanación esrosiva	Sí.	Sí.	Sí.	Sí.	Sí.	Sí.
Es esofagitis-mantenimiento esrosivo	Sí.	Sí.	Sí.	Sí.	Sí.	Sí.
Enfermedad de reflujo noerosiva	Sí.	Sí.	Sí.	Sí.	No	Sí.
Enfermedad de la úlcera péptica
Curación de úlcera duodenal	Sí.	No	Sí.	No	No	Sí.
Mantenimiento de úlcera duodenal	No	No	Sí.	No	No	No
Sanación úlcera gástrica	Sí.	No	Sí.	No	No	No
NSAID induced ulcer-healing	No	No	Sí.	No	No	No
NSAID induced ulcer-prophylaxis	No	Sí.	Sí.	No	No	No
Síndrome de Zollinger-Ellison	Sí.	Sí.	Sí.	No	Sí.	Sí.
Tratamiento Helicobacter pylori
Terapia dual	Sí.	No	Sí.	No	No	No
Terapia triple	Sí.	Sí.	Sí.	No	No	Sí.

Investigación

COVID-19

Según un estudio, los inhibidores de la bomba de protones pueden aumentar la gravedad de los síntomas de la COVID-19.