Inhibidor de la acetilcolinesterasa

format_list_bulleted Contenido keyboard_arrow_down
ImprimirCitar
Acetylcholine
Acetylcholinesterase
Inhibición de la acetilcolinesterasa
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (ACEHI), también conocidos como inhibidores de la colinesterasa, impiden que la enzima acetilcolinesterasa descomponga el neurotransmisor acetilcolina en colina y acetato, aumentando así tanto el nivel como la duración de su acción en el sistema nervioso central, los ganglios autónomos y las uniones neuromusculares, que son ricas en receptores de acetilcolina. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa son uno de los dos tipos de inhibidores de la colinesterasa; el otro es la butirilcolinesterasa. La acetilcolinesterasa es el principal miembro de la familia de las enzimas colinesterasas.

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se clasifican en reversibles, irreversibles o cuasi-irreversibles (también llamados pseudo-irreversibles).

Mecanismo de acción

Organofosfatos

Los organofosforados, como el tetraetil pirofosfato (TEPP) y el sarín, inhiben las colinesterasas, enzimas que hidrolizan el neurotransmisor acetilcolina.El centro activo de las colinesterasas presenta dos sitios importantes: el sitio aniónico y el sitio esterático. Tras la unión de la acetilcolina al sitio aniónico de la colinesterasa, el grupo acetilo de la acetilcolina puede unirse al sitio esterático. Los residuos de aminoácidos importantes en el sitio esterático son glutamato, histidina y serina. Estos residuos median la hidrólisis de la acetilcolina.
La hidrolisis de la acetilcolina, catalizada por la cólinesterasa en el sitio esteratico
En el sitio esterático, la acetilcolina se escinde, lo que da como resultado una fracción de colina libre y una colinesterasa acetilada. Este estado acetilado requiere hidrólisis para regenerarse.Los inhibidores como el TEPP modifican el residuo de serina en el sitio esterático de la colinesterasa.
El mecanismo de fosforilación por el cual se inhiben las collinesterasas. El organofosfato se une primero al residuo de serina en el sitio esterático de la colinesterasa y después de la transformación a una molécula de fosfato, une el residuo de la histidina. Esto resulta en la ocupación del sitio esterático y la inhibición de la actividad de liberación de la colinesterasa.
Esta fosforilación inhibe la unión del grupo acetilo de la acetilcolina al sitio esterático de la colinesterasa. Dado que el grupo acetilo no puede unirse a la colinesterasa, la acetilcolina no puede ser escindida. Por lo tanto, la acetilcolina permanecerá intacta y se acumulará en las sinapsis. Esto provoca la activación continua de los receptores de acetilcolina, lo que provoca los síntomas agudos de intoxicación por TEPP. La fosforilación de la colinesterasa por TEPP (o cualquier otro organofosforado) es irreversible. Esto hace que la inhibición de la colinesterasa sea permanente.La colinesterasa se fosforila irreversiblemente según el siguiente esquema de reacción.

En este esquema de reacción, la E indica la colinesterasa, PX la molécula de TEPP, E–PX la colinesterasa fosforilada reversible, k3 la velocidad de reacción del segundo paso, EP la colinesterasa fosforilada y X el grupo saliente de la TEPP.La fosforilación irreversible de la colinesterasa ocurre en dos pasos. En el primero, la colinesterasa se fosforila reversiblemente. Esta reacción es muy rápida. A continuación, tiene lugar el segundo paso. La colinesterasa forma un complejo muy estable con TEPP, en el que TEPP se une covalentemente a la colinesterasa. Esta es una reacción lenta. Sin embargo, después de este paso, la colinesterasa se inhibe irreversiblemente.La inhibición irreversible de la colinesterasa, dependiente del tiempo, se puede describir mediante la siguiente ecuación.
En esta fórmula, E es la actividad enzimática restante, E0 es la actividad enzimática inicial, t es el intervalo de tiempo después de mezclar la colinesterasa y el TEPP, KI es la constante de disociación del complejo colinesterasa-TEPP (E–PX) e I es la concentración de TEPP.El mecanismo de reacción y la fórmula anteriores también son compatibles con otros organofosforados. El proceso se desarrolla de la misma manera.Además, ciertos organofosforados pueden causar polineuropatía retardada inducida por organofosforados (OPIDN). Esta enfermedad se caracteriza por la degeneración axónica en el sistema nervioso periférico y central. Esta enfermedad se manifiesta unas semanas después de la contaminación con el organofosforado. Se cree que la esterasa diana de la neuropatía (NTE) se ve afectada por el organofosforado que induce la enfermedad. Sin embargo, no se han encontrado referencias que indiquen que la TEPP sea uno de los organofosforados que pueden causar OPIDN.

Usos

Inhibidores de la acetilcolinesterasa:
  • Occur naturalmente como venenos y venenos (por ejemplo, onchidal)
  • Se utilizan como armas (agentes de antorcha)
  • Se utilizan medicinalmente:
    • Para tratar la miastenia gravis, donde se utilizan para aumentar la transmisión neuromuscular.
    • Para tratar glaucoma
    • Para tratar el síndrome de taquicardia ortoestática postural
    • Como antídoto al envenenamiento anticholinergico
    • Revertir el efecto de los relajantes musculares no despolarizantes
    • Para tratar los síntomas neuropsiquiátricos de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer, especialmente la apatía
    • Aumentar las posibilidades de soñar lúcido (por prolongar el sueño REM)
    • Para tratar la enfermedad de Alzheimer, las demencias del cuerpo Lewy y la enfermedad de Parkinson. En estas condiciones neurodegenerativas los AChEIs se utilizan principalmente para tratar los síntomas cognitivos (memoria y déficits de aprendizaje principalmente) de la demencia. Estos síntomas se atenuan debido al papel de la acetilcolina en la cognición en el SNC. Hay algunas pruebas que sugieren que los AChEIs pueden atenuar los síntomas psicóticos (especialmente alucinaciones visuales) en la enfermedad de Parkinson.
    • Para tratar las deficiencias cognitivas en pacientes con esquizofrenia. Hay algunas pruebas que sugieren eficacia en el tratamiento de síntomas positivos, negativos y afectivos.
    • Como tratamiento para el autismo y para aumentar el porcentaje de rápido movimiento ocular duerme en niños autistas, de acuerdo con el mecanismo por el cual fomentan el sueño lúcido.
  • Se utilizan como insecticidas. Hay dos clases grandes: organofosfatos (por ejemplo, malatión) y carbamatos:
    • Resistencia se difunde debido a diversos mecanismos, como el aumento del metabolismo, la amplificación de los genes y las mutaciones del sitio objetivo.

Recomendaciones de orientación

Las guías clínicas para el manejo de medicamentos en personas con demencia recomiendan probar un inhibidor de la acetilcolina (AChE) en personas con demencia en etapa temprana o intermedia. Estas guías, conocidas como la Herramienta de Adecuación de Medicamentos para las Comorbilidades en la Demencia (MATCH-D), sugieren que al menos se consideren estos medicamentos.

Efectos secundarios

Efectos secundarios potenciales de inhibidores de la acetilcolinesterasa
suave – generalmente disminuye potencialmente grave
  • Diarrea
  • Dolor
  • Insomnio
  • Nausea
  • Vomiting
  • Dolor abdominal
  • Falta de apetito
  • Piel amarilla
  • Mareos
  • Latido cardíaco lento
  • Pérdida de peso repentina o sustancial
  • Debilidad
Algunos efectos principales de los inhibidores de la colinesterasa:
  • Las acciones en el sistema nervioso parasimpático, (la rama parasimpática del sistema nervioso autonómico) pueden causar bradicardia, hipotensión, hipersecretión, broncoconstrictión, hipermotilidad del tracto GI y disminuir la presión intraocular, aumentar el esfínter esofágico inferior (LES) tono
  • Crisis escénica.
  • Las acciones en la unión neuromuscular pueden resultar en una contracción muscular prolongada.
  • Los efectos de la neostigmina sobre las náuseas y los vómitos postoperatorios son controvertidos y no hay un vínculo claro en la práctica clínica, sin embargo, hay buenas pruebas para apoyar la reducción del riesgo cuando se administran los agentes anticolinergicos.
La administración de inhibidores reversibles de la colinesterasa está contraindicada en pacientes con retención urinaria por obstrucción uretral.

Sobredosis

Hiperestimulación de los receptores nicotínicos y muscarínicos.

Fase de Titration

Cuando se utilizan en el sistema nervioso central para aliviar síntomas neurológicos, como la rivastigmina en la enfermedad de Alzheimer, todos los inhibidores de la colinesterasa requieren un aumento gradual de la dosis a lo largo de varias semanas, lo que suele denominarse «fase de titulación». Muchos otros tratamientos farmacológicos pueden requerir una fase de titulación o de aumento escalonado. Esta estrategia se utiliza para desarrollar tolerancia a los efectos adversos o para alcanzar el efecto clínico deseado. Esto también previene la sobredosis accidental y, por lo tanto, se recomienda al iniciar el tratamiento con fármacos extremadamente potentes o tóxicos (fármacos con bajo índice terapéutico).

Ejemplos

Inhibidor reversible

Los compuestos que funcionan como inhibidores reversibles, competitivos o no competitivos, de la colinesterasa son los que tienen mayor probabilidad de tener usos terapéuticos. Estos incluyen:
  • Algunos organofosfatos no enumerados bajo "Irreversible" abajo
  • Carbamates
    • Fisostigmina
    • Neostigmina
    • Piridostigmina
    • Ambenonium
    • Demecarium
    • Rivastigmine
  • Derivados de Phenanthrene
    • Galantamine
    • Benzgalantamine
  • Caffeine – no competitiva (también antagonista del receptor adenosina)
  • Ácido rosario – éster de ácido cafeico. Encontradas en plantas especies de la familia Lamiaceae.
  • Alpha-pineno – reversible no competitivo
  • Piperidines
    • Donepezil
  • Tacrine, también conocido como tetrahidroaminoacridina (THA)
  • Edrofonium
  • Huperzine A
  • Ladostigil
  • Ungeremine
  • Lactucopicrina
  • Acotiamide
  • Ligands híbridos/bitopic

Cuadro de comparación

Comparación de inhibidores de acetilcolinesterasa reversibles
Inhibidor Duración Sitio de acción principal Uso clínico Efectos adversos
Edrofonium corto (10 min.) unión neuromuscular diagnóstico de miastenia gravis
Neostigmina medio (1–2 horas) unión neuromuscular
  • Bloque neuromuscular inverso (intravenosamente)
  • Trate miasthenia gravis (oralmente)
visceral
Fisostigmina (0,5–5 horas) postganglionic parasympathetic tratar glaucoma (eye gotas)
Piridostigmina medio (2–3 horas) unión neuromuscular
  • Trate miasthenia gravis (oralmente)
Dyflos largo postganglionic parasympathetic históricamente para tratar glaucoma (eye gotas) tóxico
Ecothiophate (irreversible) largo postganglionic parasympathetic tratar glaucoma (eye gotas) efectos sistémicos
Paratión (irreversible) largo ninguno tóxico

Inhibidor cuasi irreversible

Los compuestos que funcionan como inhibidores casi irreversibles de la colinesterasa son los que tienen más probabilidades de utilizarse como armas químicas o pesticidas.
  • Organofosfatos
    • Echothiophate
    • Diisopropyl fluorophosphate
    • Cadusafos
    • Chlorpyrifos
    • Cyclosarin
    • Dichlorvos
    • Dimethoate
    • Metrifonato (irreversible)
    • Sarin
    • Soman
    • Tabun
    • VX
    • VE
    • VG
    • VM
    • Diazinon
    • Malatión
    • Paratión
  • Carbamates
    • Aldicarb
    • Bendiocarb
    • Bufencarb
    • Carbaryl
    • Carbendazim
    • Carbetamide
    • Carbofuran
    • Carbosulfan
    • Clorbufam
    • Chloropropham
    • Ethiofencarb
    • Formetanate
    • Methiocarb
    • Methomyl
    • Oxamyl
    • Phenmedipham
    • Pinmicarb
    • Pirimicarb
    • Propamocarb
    • Propham
    • Propoxur
  • Inhibidores tópicos
    • Onchidal
    • Coumarins

Véase también

  • Intoxicación por plaguicidas
  • Paratión S

Referencias

  1. ^ "Medicaciones para tratar a personas con demencia" (PDF). Retrieved 1° de enero 2021.
  2. ^ a b c Inglés, Brett A.; Webster, Andrew A. (2012). "Acetilcolinesterasa y sus inhibidores". Primer sobre el sistema autonómico Nervous. Elsevier. pp. 631 –633. doi:10.1016/b978-0-12-386525-0.00132-3. ISBN 978-0-12-386525-0.
  3. ^ Seth (2009-11-18). "23". Textbook of Pharmacology. Elsevier India. p. III.87. ISBN 978-8131211588. Anaesthesia: Es probable que los inhibidores de la colesterasa exageren la relajación muscular tipo succinylcholina durante la anestesia. 5. Sistema genitourinario: Puede...
  4. ^ a b Colović MB, Krstić DZ, Lazarević-Pašti TD, Bondžić AM, Vasić VM (mayo de 2013). "Inhibidores de la acetilcolinesterasa: farmacología y toxicología". Neurofarmacia actual. 11 3). Bentham Science Publishers Ltd.: 315 –35. doi:10.2174/1570159x11311030006. PMC 3648782. PMID 24179466.
  5. ^ McGleenon BM, Dynan KB, Passmore AP (octubre de 1999). "Inhibidores de la acetilcolinesterasa en la enfermedad de Alzheimer". British Journal of Clinical Pharmacology. 48 4): 471 –80. doi:10.1046/j.1365-2125.1999.00026.x. PMC 2014378. PMID 10583015.
  6. ^ "Téoтраэтил ипрофосфат - Справочник химика 21". chem21.info. Retrieved 2025-03-18.
  7. ^ a b c d e f g Colović MB, Krstić DZ, Lazarević-Pašti TD, Bondžić AM, Vasić VM (mayo de 2013). "Inhibidores de la acetilcolinesterasa: farmacología y toxicología". Neurofarmacia actual. 11 3): 315 –35. doi:10.2174/1570159X11311030006. 3648782. PMID 24179466.
  8. ^ a b O'Brien RD (2013-10-22). Esteres de fósforo tóxico: química, metabolismo y efectos biológicos. Elsevier. ISBN 978-1-4832-7093-7.
  9. ^ Roberts SM, James RC, Williams PL (2014-12-08). Principios de Toxicología: Aplicaciones ambientales e industriales. John Wiley & Sons. ISBN 978-1-118-98248-8.
  10. ^ Sirin, Gulseher Sarah; Zhang, Yingkai (2014-10-02). "¿Cómo es Acetylcholinesterase Phosphonylated por Soman? Un estudio de dinámica molecular Ab Initio QM/MM". El Diario de Química Física A. 118 (39): 9132–9139. Bibcode:2014JPCA..118.9132S. doi:10.1021/jp502712d. ISSN 1089-5639. PMC 4183371. PMID 24786171.
  11. ^ Lotti M, Moretto A (2005-01-01). "Polineuropatía retardada inducida por organofosfato". Toxicological Reseñas. 24 1): 37 –49. doi:10.2165/00139709-200524010-00003. PMID 16042503. S2CID 29313644.
  12. ^ Yuschak T (2006). Soñando con Lucid avanzado: The Power of Supplements. Lulu. ISBN 978-1430305422.
  13. ^ Taylor D, Paton C, Mierda K (2012). Maudsley Directrices de prescripción en Psiquiatría (11a edición). West Sussex: Wiley-Blackwell. ISBN 978-0-47-097948-8.
  14. ^ Singh J, Kour K, Jayaram MB (enero de 2012). "Inhibidores de la acetilcolinesterasa para la esquizofrenia". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas. 1 (1): CD007967. doi:10.1002/14651858.CD007967.pub2. PMC 6823258. PMID 22258978.
    • Resumen en: Singh J, Kour K, Jayaram MB. "Inhibidores de la acetilcolinesterasa contra antipsicóticos para la esquizofrenia ya sea solo o en combinación con antipsicóticos". Cochrane (Resumen).
  15. ^ Choi KH, Wykes T, Kurtz MM (septiembre 2013). "Farmaterapia adjuntiva para déficits cognitivos en esquizofrenia: investigación meta-analítica de eficacia". The British Journal of Psychiatry. 203 3): 172 –8. doi:10.1192/bjp.bp.111.107359. PMC 3759029. PMID 23999481.
  16. ^ Ribeiz SR, Bassitt DP, Arrais JA, Avila R, Steffens DC, Bottino CM (abril de 2010). "Inhibidores de la homolinesterasa como terapia adjuntiva en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo: una revisión y metaanálisis de la literatura". CNS Drogas. 24 4): 303 –17. doi:10.2165/11530260-000000-00000. PMID 20297855. S2CID 45807136.
  17. ^ Buckley AW, Sassower K, Rodriguez AJ, Jennison K, Wingert K, Buckley J, Thurm A, Sato S, Swedo S (agosto de 2011). "Un ensayo de etiqueta abierta de didpezil para mejorar el movimiento de ojos rápidos duerme en niños pequeños con trastornos del espectro autista". Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 21 4): 353 –7. doi:10.1089/cap.2010.0121. PMC 3157749. PMID 21851192.
  18. ^ Handen BL, Johnson CR, McAuliffe-Bellin S, Murray PJ, Hardan AY (Febrero 2011). "Safety and effectiveness of donepezil in children and adolescents with autism: neuropsychological measures". Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 21 1): 43 –50. doi:10.1089/cap.2010.0024. PMC 3037196. PMID 21309696.
  19. ^ Siegried, Blair D. (2001). "Mecanismos de resistencia organofósfata en insectos". En Ishaaya, Isaac (ed.). Biochemical Sites of Insecticide Action and Resistance. Heidelberg: Springer Berlin. pp. 269 –291. doi:10.1007/978-3-642-59549-3_13. ISBN 978-3-540-67625-6.
  20. ^ Chatonnet, Arnaud; Lenfant, Nicolas; Marchot, Pascale; Selkirk, Murray E. (2017-04-05). "Amplificación genómica natural de los genes de la colinesterasa en los animales". Journal of Neurochemistry. 142. International Society for Neurochemistry (Wiley): 73 –81. doi:10.1111/jnc.13990. Hdl:10044/1/48129. ISSN 0022-3042. PMID 28382676. S2CID 34155509.
  21. ^ Página AT, Potter K, Clifford R, McLachlan AJ, Etherton-Beer C (octubre 2016). "Medication appropriateness tool for co-morbid health conditions in dementia: consensus recommendations from a multidisciplinary expert panel". Internal Medicine Journal. 46 (10): 1189–1197. doi:10.1111/imj.13215. PMC 5129475. PMID 27527376.
  22. ^ Consumer Reports; Drug Effectiveness Review Project (May 2012). "Evaluar los medicamentos de prescripción usados para tratar: La enfermedad de Alzheimer Comparando Eficacia, Seguridad y Precio" (PDF). Mejor comprar medicamentos: 2. Archivado (PDF) del original el 5 de septiembre de 2012. Retrieved 1 de mayo 2013., que reclama la orientación de la Asociación de Alzheimer como fuente
  23. ^ a b Inglis F (junio de 2002). "La tolerabilidad y seguridad de los inhibidores de la colinesterasa en el tratamiento de la demencia". International Journal of Clinical Practice. Suplemento (127): 45 –63. PMID 12139367.
  24. ^ Singh, Ravneet; Sadiq, Nazia M. (2020), "Cholinesterase Inhibitors", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 31335056, recuperado 2020-10-12
  25. ^ Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK, Cahalan MK, Stock MC (15 abril 2013). Anestesia clínica (7a edición). Lippincott Williams & Wilkins. pp. 552 –554. ISBN 978-1-4511-4419-2.
  26. ^ Karadsheh N, Kussie P, Linthicum DS (marzo de 1991). "Inhibición de la acetilcolinesterasa por cafeína, anabasina, metil pirrolidina y sus derivados". Cartas toxicológicas. 55 3): 335 –42. doi:10.1016/0378-4274(91)90015-X. PMID 2003276.
  27. ^ Vladimir-Knežević S, Blažeković B, Kindl M, Vladić J, Lower-Nedza AD, Brantner AH (enero de 2014). "Acetilcolinesterasa inhibitoria, antioxidante y propiedades fitoquímicas de plantas medicinales seleccionadas de la familia Lamiaceae". Molecules. 19 1): 767 –82. doi:10.3390/molecules19010767. PMC 6271370. PMID 24413832.
  28. ^ Miyazawa M, Yamafuji C (marzo de 2005). "Inhibición de la actividad acetilcolinesterasa por monoterpenoides bicíclicos". Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 5): 1765 –8. Bibcode:2005JAFC...53.1765M. doi:10.1021/jf040019b. PMID 15740071.
  29. ^ Perry NS, Houghton PJ, Theobald A, Jenner P, Perry EK (Julio 2000). "Inhibición intravitro del eritrocito humano acetilcolinesterasa por salvia lavandulaefolia aceite esencial y terpenes constituyentes". The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 52 (7): 895 –902. doi:10.1211/0022357001774598. PMID 10933142. S2CID 34457692.
  30. ^ Bauer BA. "Huperzina A: ¿Puede tratar el Alzheimer?". Clínica Mayo. Archivado desde el original el 2012-08-19.
  31. ^ Wang BS, Wang H, Wei ZH, Song YY, Zhang L, Chen HZ (abril de 2009). "Eficacia y seguridad del inhibidor de la acetilcolinesterasa natural huperzina A en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer: un metaanálisis actualizado". Journal of Neural Transmission. 116 4): 457 –65. doi:10.1007/s00702-009-0189-x. PMID 19221692. S2CID 8655284.
  32. ^ Rhee IK, Appels N, Hofte B, Karabatak B, Erkelens C, Stark LM, Flippin LA, Verpoorte R (noviembre 2004). "Isolación del inhibidor de la acetilcolinesterasa ungeremina de Nerine bowdenii por preparative HPLC acoplado en línea a un sistema de ensayo de flujo". Biológico y farmacéutico Bulletin. 27 (11): 1804 –9. doi:10.1248/bpb.27.1804. PMID 15516727.
  33. ^ Messerer R, Dallanoce C, Matera C, Wehle S, Flammini L, Chirinda B, et al. (junio de 2017). "Inhibidores bifarmafóricos novedosos de las colinesterasas con afinidad a los receptores muscarínicos M1 y M2". MedChemComm. 8 (6): 1346 –1359. doi:10.1039/c7md00149e. PMC 6072511. PMID 30108847.
  34. ^ a b c d e f h i j k l m n o p q r s t u v w x y Rang HP (2003). Farmacología. Edimburgo: Churchill Livingstone. p. 156. ISBN 978-0-443-07145-4.
  • Acetylcholinesterase+inhibidores de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.
  • Acetylcholinesterase: Una enzima garganta-osa QUite Interesante PDB Estructura artículo en PDBe
Más resultados...
Te puede interesar
Tamaño del texto:
undoredo
format_boldformat_italicformat_underlinedstrikethrough_ssuperscriptsubscriptlink
save
cancelcheck_circle