Inhibidor de C1
inhibidor de C1 (C1-inh, inhibidor de la esterasa C1) es un inhibidor de la proteasa que pertenece a la superfamilia de las serpinas. Su función principal es la inhibición del sistema del complemento para evitar la activación espontánea pero también como principal regulador del sistema de contacto. El inhibidor de C1 es una proteína de fase aguda que circula en la sangre en niveles de alrededor de 0,25 g/l. Los niveles aumentan ~2 veces durante la inflamación. El inhibidor de C1 se une irreversiblemente e inactiva las proteasas C1r y C1s en el complejo C1 de la vía clásica del complemento. Las proteasas MASP-1 y MASP-2 en los complejos MBL de la vía de las lectinas también están inactivadas. De esta manera, el inhibidor de C1 previene la escisión proteolítica de los componentes posteriores del complemento C4 y C2 por parte de C1 y MBL. Aunque recibe su nombre por su actividad inhibidora del complemento, el inhibidor de C1 también inhibe las proteasas de las vías fibrinolítica, de coagulación y de quinina. Tenga en cuenta que el inhibidor de C1 es el inhibidor fisiológico más importante de la calicreína plasmática, FXIa y FXIIa.
Proteómica
El inhibidor de C1 es el miembro más grande de la superfamilia de proteínas serpinas. Cabe señalar que, a diferencia de la mayoría de los miembros de la familia, el inhibidor C1 tiene una estructura de 2 dominios. El dominio de serpina C-terminal es similar a otras serpinas, que es la parte del inhibidor de C1 que proporciona la actividad inhibidora. El dominio N-terminal (también denominado a veces cola N-terminal) no es esencial para que el inhibidor de C1 inhiba las proteasas. Este dominio no tiene similitud con otras proteínas. El inhibidor C1 está altamente glicosilado y contiene N- y O-glicanos. El dominio N-terminal está especialmente fuertemente glicosilado.
Genética
El gen inhibidor de C1 humano (SERPING1) se encuentra en el undécimo cromosoma (11q11-q13.1).
Papel en la enfermedad
La deficiencia de esta proteína se asocia con angioedema hereditario ("edema angioneurótico hereditario") o hinchazón debido a la fuga de líquido de los vasos sanguíneos al tejido conectivo. La deficiencia del inhibidor de C1 permite la activación de la calicreína plasmática, lo que conduce a la producción del péptido vasoactivo bradicinina. Además, la escisión de C4 y C2 no se controla, lo que da como resultado la autoactivación del sistema del complemento. En su forma más común, se presenta como una hinchazón marcada de la cara, la boca y/o las vías respiratorias que ocurre espontáneamente o con desencadenantes mínimos (como un traumatismo leve), pero dicha hinchazón puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo. En el 85% de los casos, los niveles del inhibidor C1 son bajos, mientras que en el 15% la proteína circula en cantidades normales pero de forma disfuncional. Además de los episodios de hinchazón facial y/o dolor abdominal, también predispone a enfermedades autoinmunes, sobre todo lupus eritematoso, debido a su efecto consuntivo sobre los factores 3 y 4 del complemento. Mutaciones en el gen que codifica el inhibidor de C1, < i>SERPING1, también puede desempeñar un papel en el desarrollo de la degeneración macular relacionada con la edad. Se han descubierto al menos 97 mutaciones en este gen que causan enfermedades.
A pesar de la autoactivación incontrolada, es importante tener en cuenta que los niveles de componentes clave del complemento son bajos durante un ataque agudo porque se están consumiendo; de hecho, los niveles bajos de C4 son una prueba de diagnóstico clave. para angioedema hereditario. Esta situación es análoga a los bajos niveles de factores de coagulación que se encuentran en la coagulación intravascular diseminada (CID).
Uso médico
Angioedema hereditario
El inhibidor C1 derivado de la sangre es eficaz pero conlleva el riesgo asociado con el uso de cualquier producto sanguíneo humano. Cinryze, un inhibidor C1 de grado farmacéutico, fue aprobado para el uso de AEH en 2008 en EE. UU. después de haber estado disponible en Europa durante décadas. Es un producto inhibidor de la esterasa C1 derivado del plasma altamente purificado, pasteurizado y nanofiltrado; ha sido aprobado para la profilaxis de rutina contra ataques de angioedema en pacientes adolescentes y adultos con AEH.
Un inhibidor de C1 recombinante obtenido de la leche de conejos transgénicos, conestat alfa (nombre comercial Ruconest), está aprobado para el tratamiento de ataques agudos de AEH en adultos.
Si bien la terapia con inhibidores de C1 se ha utilizado de forma aguda durante más de 35 años en Europa en pacientes con deficiencia de inhibidor de C1, han surgido nuevos métodos para tratar los ataques agudos: un inhibidor de la calicreína plasmática y el antagonista del receptor de bradicinina icatibant.
También se han introducido otros productos, incluidos productos derivados del plasma como Berinert y Haegarda.
Para otras condiciones
La activación de la cascada del complemento puede provocar daño a las células, por lo que la inhibición de la cascada del complemento puede funcionar como medicamento en determinadas condiciones. Cuando alguien sufre un ataque al corazón, por ejemplo, la falta de oxígeno en las células del corazón provoca su necrosis: las células del corazón que mueren derraman su contenido en el entorno extracelular, lo que desencadena la cascada del complemento. La activación de la cascada del complemento atrae a los fagocitos que pierden peróxido y otros reactivos, lo que puede aumentar el daño a las células cardíacas supervivientes. La inhibición de la cascada del complemento puede disminuir este daño.
Síntesis
El inhibidor de C1 está contenido en la sangre humana; por lo tanto, se puede aislar a partir de sangre donada. Los riesgos de transmisión de enfermedades infecciosas (virus, priones, etc.) y el costo relativo del aislamiento impidieron su uso generalizado. También es posible producirlo mediante tecnología recombinante, pero Escherichia coli (el organismo más utilizado para este fin) carece de la capacidad eucariótica para glicosilar proteínas; Como el inhibidor C1 está particularmente fuertemente glicosilado, esta forma recombinante sialilada tendría una vida circulatoria corta (los carbohidratos no son relevantes para la función del inhibidor). Por lo tanto, el inhibidor de C1 también se ha producido en forma glicosilada utilizando conejos transgénicos. A esta forma de inhibidor de C1 recombinante también se le ha otorgado el estatus de medicamento huérfano para el retraso en la función del injerto después del trasplante de órganos y para el síndrome de fuga capilar.