Inhibidor de aromatasa

Los

inhibidores de la aromatasa (IA) son una clase de medicamentos utilizados en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas y en hombres, y en la ginecomastia en hombres. También se pueden usar de forma no autorizada para reducir la conversión de estrógeno cuando se complementa con testosterona de forma exógena. También se pueden utilizar para la quimioprevención en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama.

La aromatasa es la enzima que cataliza un paso clave de aromatización en la síntesis de estrógeno. Convierte el anillo enona de los precursores de andrógenos, como la testosterona, en un fenol, completando la síntesis de estrógeno. Como tales, los IA son inhibidores de la síntesis de estrógenos. Debido a que los cánceres de mama y de ovario con hormonas positivas dependen del estrógeno para crecer, los IA se toman para bloquear la producción de estrógeno o bloquear la acción del estrógeno en los receptores.

Usos médicos

Cáncer

A diferencia de las mujeres premenopáusicas, en quienes la mayor parte del estrógeno se produce en los ovarios, en las mujeres posmenopáusicas el estrógeno se produce principalmente en los tejidos periféricos del cuerpo. Debido a que algunos cánceres de mama responden al estrógeno, se ha demostrado que reducir la producción de estrógeno en el sitio del cáncer (es decir, el tejido adiposo de la mama) con inhibidores de la aromatasa es un tratamiento eficaz para el cáncer de mama sensible a las hormonas en mujeres posmenopáusicas. Los inhibidores de la aromatasa generalmente no se usan para tratar el cáncer de mama en mujeres premenopáusicas porque, antes de la menopausia, la disminución del estrógeno activa el hipotálamo y el eje pituitario para aumentar la secreción de gonadotropinas, lo que a su vez estimula al ovario para aumentar la producción de andrógenos. Los niveles elevados de gonadotropina también regulan positivamente el promotor de la aromatasa, aumentando la producción de aromatasa en el contexto de un mayor sustrato de andrógenos. Esto contrarrestaría el efecto del inhibidor de la aromatasa en mujeres premenopáusicas, ya que aumentaría el estrógeno total.

Las áreas de investigación clínica en curso incluyen la optimización de la terapia hormonal adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama. El tamoxifeno (un SERM) era tradicionalmente el tratamiento farmacológico de elección, pero el ensayo ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Asolo o en Ccombinación) mostró que en mujeres con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo localizado, las mujeres que recibieron anastrozol AI tuvieron mejores resultados que el grupo de tamoxifeno. Los ensayos de IA utilizados como terapia adyuvante, cuando se administran para prevenir la recaída después de la cirugía de cáncer de mama, muestran que se asocian con una mejor supervivencia libre de enfermedad que el tamoxifeno, pero pocos ensayos clínicos analizados convencionalmente han demostrado que los IA tienen una ventaja en la supervivencia general. en comparación con el tamoxifeno y no hay pruebas convincentes de que se toleren mejor.

Ginecomastia

Los inhibidores de la aromatasa han sido aprobados para el tratamiento de la ginecomastia en niños y adolescentes.

Inducción de la ovulación

Se ha propuesto la estimulación ovárica con el inhibidor de la aromatasa letrozol para la inducción de la ovulación con el fin de tratar la infertilidad femenina inexplicable. En un estudio multicéntrico financiado por el Instituto Nacional de Salud y Desarrollo Infantil, la estimulación ovárica con letrozol dio como resultado una frecuencia significativamente menor de gestaciones múltiples (es decir, gemelos o trillizos), pero también una menor frecuencia de nacimientos vivos, en comparación con la gonadotropina. pero no con clomifeno.

Efectos secundarios

En las mujeres, los efectos secundarios incluyen un mayor riesgo de desarrollar osteoporosis y trastornos articulares como artritis, artrosis y dolor articular. Los hombres no parecen presentar los mismos efectos adversos sobre la salud ósea. A veces se recetan bifosfonatos para prevenir la osteoporosis inducida por los inhibidores de la aromatasa, pero también tienen otro efecto secundario grave: la osteonecrosis de la mandíbula. Como las estatinas tienen un efecto fortalecedor óseo, combinar una estatina con un inhibidor de la aromatasa podría ayudar a prevenir fracturas y sospechas de riesgos cardiovasculares, sin potencial de causar osteonecrosis de la mandíbula. Los eventos adversos más comunes asociados con el uso de inhibidores de la aromatasa incluyen disminución de la tasa de maduración y crecimiento óseo, infertilidad, comportamiento agresivo, insuficiencia suprarrenal, insuficiencia renal, caída del cabello y disfunción hepática. Los pacientes con anomalías hepáticas, renales o suprarrenales tienen un mayor riesgo de desarrollar eventos adversos.

Mecanismo de acción

Los inhibidores de la aromatasa

trabajan inhibiendo la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos en estrógenos por un proceso llamado aromatización. Como el tejido mamario es estimulado por los estrógenos, disminuir su producción es una forma de suprimir la recurrencia del tejido tumoral de mama. La principal fuente de estrógeno son los ovarios en las mujeres premenopáusicas, mientras que en las mujeres posmenopáusicas, la mayor parte del estrógeno del cuerpo se produce en los tejidos periféricos (fuera del SNC), y también algunos sitios del SNC en varias regiones dentro del cerebro dentro del cerebro . El estrógeno se produce y actúa localmente en estos tejidos, pero cualquier estrógeno circulante, que ejerce efectos estrogénicos sistémicos en hombres y mujeres, es el resultado de que el estrógeno que escape del metabolismo local y se propaga al sistema circulatorio.

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Farmacodinámica de inhibidores de aromatasa

Generación	Medicamento	Dosificación	Inhibición %a	Claseb	IC50c
Primera	Testolactona	250 mg 4x/día P.o.	?	Tipo I	?
		100 mg 3x por semana i.m.	?
	Rogletimide	200 mg 2x/día P.o. 400 mg 2x/día P.o. 800 mg 2x/día P.o.	50,6% 63,5% 73,8%	Tipo II	?
	Aminoglutethimide	250 mg 4x/día P.o.	90,6%	Tipo II	4.500 nM
Segundo	Formestane	125 mg 1x/día P.o. 125 mg 2x/día P.o. 250 mg 1x/día P.o.	72,3% 70,0% 57,3%	Tipo I	30 nM
		250 mg 1x/2 semanas i.m. 500 mg 1x/2 semanas i.m. 500 mg 1x/1 semana i.m.	84.8% 91,9% 92,5%
	Fadrozole	1 mg 1x/día P.o. 2 mg 2x/día P.o.	82,4% 92,6%	Tipo II	?
Tercera	Exemestane	25 mg 1x/día P.o.	97,9%	Tipo I	15 nM
	Anastrozole	1 mg 1x/día P.o. 10 mg 1x/día P.o.	96.7–97,3% 98,1%	Tipo II	10 nM
	Letrozole	0,5 mg 1x/día P.o. 2,5 mg 1x/día P.o.	98,4% 98,9% – título99,1%	Tipo II	2.5 nM
Notas al pie de página: a = En mujeres postmenopáusicas. b = Tipo I: Esteroideo, irreversible (sitio de unión de sustratos). Tipo II: Nonsteroidal, reversible (binding to and interference with the cytochrome P450 heme moiety). c = En el cáncer de mama homogeneiza. Fuentes: Ver plantilla.

Tipos

Existen dos tipos de inhibidores de la aromatasa aprobados para tratar el cáncer de mama:

• Inhibidores esteroideos irreversibles, como exemestane (Aromasin), forman un vínculo permanente y desactivador con la enzima aromatasa.
• Los inhibidores no esteroideos, como los triazoles anastrozol (Arimidex) y letrozol (Femara), inhiben la síntesis del estrógeno a través de la competencia reversible.

Miembros

Los inhibidores de la aromatasa (IA) incluyen:

No selectiva

(feminine)

• Aminoglutethimide (Elipten, Cytadren, Orimeten)
• Testolactona (Teslac)

Selectivo

• Anastrozol (Arimidex)
• Letrozole (Femara)
• Exemestane (Aromasin)
• Vorozol (R-76713; Rivizor)
• Formestane (Lentaron)
• Fadrozole (Afema)

Desconocido

• 1,4,6-Androstatrien-3,17-dione (ATD)
• 4-Androstene-3,6,17-trione ("6-OXO")

Además de los AI farmacéuticos, algunos elementos naturales tienen efectos inhibidores de la aromatasa, como las hojas de Damiana.

Historia

El desarrollo de inhibidores de la aromatasa fue pionero por el trabajo de la farmacóloga británica Angela Brodie en la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, lo que demuestra por primera vez la eficacia del formestano en los ensayos clínicos en 1982. El medicamento se comercializó por primera vez en 1994.

Se han realizado

investigaciones e investigaciones para estudiar el uso de inhibidores de la aromatasa para estimular la ovulación, y también para suprimir la producción de estrógenos. Se ha demostrado que los inhibidores de la aromatasa reverten las disminuciones relacionadas con la edad en la testosterona, incluido el hipogonadismo primario. Se ha demostrado que los extractos de ciertos hongos inhiben la aromatasa cuando se evalúan mediante ensayos enzimáticos, y el hongo blanco ha demostrado la mayor capacidad para inhibir la enzima. Los AIS también se han utilizado experimentalmente en el tratamiento de adolescentes con pubertad retrasada.

Investigación

La investigación sugiere que el hongo de mesa común tiene propiedades antiaromatasa y, por lo tanto, posible actividad antiestrógeno. En 2009, un estudio de casos y controles de los hábitos alimentarios de 2.018 mujeres en el sureste de China reveló que las mujeres que consumían más de 10 gramos de champiñones frescos o más de 4 gramos de champiñones secos al día tenían aproximadamente un 50% menos de incidencia de cáncer de mama. . Las mujeres chinas que consumían champiñones y té verde tenían una incidencia un 90% menor de cáncer de mama. Sin embargo, el estudio fue relativamente pequeño (participaron 2.018 pacientes) y se limitó a mujeres chinas del sureste de China.

Se ha descubierto que el extracto de la hierba damiana (Turnera diffusa) suprime la actividad de la aromatasa, incluidos los compuestos aislados pinocembrina y acacetina.

Inhibidores naturales de la aromatasa

Nombre de las especies	Nombre común	Familia	Tipo
Aesculus glabra	Ohio Buckeye	Hippocastanaceae	Planta
Agaricus bisporus	Botón de bebé	Agaricaceae	Fungus
Allium sp.	cebollas blancas	Liliaceae	Planta
Alpinia purpurata	Ginger rojo	Zingerberaceae	Planta
Brassica oleracea	Cauliflower	Brassicaceae	Planta