Índice terapéutico

El índice terapéutico (TI; también conocido como índice terapéutico) es una medida cuantitativa de la seguridad relativa de un fármaco. Es una comparación de la cantidad de un agente terapéutico que causa el efecto terapéutico con la cantidad que causa toxicidad. Los términos relacionados ventana terapéutica o ventana de seguridad se refieren a un rango de dosis optimizadas entre eficacia y toxicidad, logrando el mayor beneficio terapéutico sin provocar efectos secundarios o toxicidad inaceptables.

Clásicamente, en entornos de indicación clínica para un medicamento aprobado, TI se refiere a la proporción de la dosis del medicamento que causa efectos adversos con una incidencia/gravedad no compatible con la indicación objetivo (por ejemplo, dosis tóxica en el 50 % de los sujetos, TD50) a la dosis que produce el efecto farmacológico deseado (por ejemplo, dosis eficaz en el 50% de los sujetos, DE₅₀). Por el contrario, en un entorno de desarrollo de fármacos, el TI se calcula en función de los niveles de exposición plasmática.

En los primeros días de la toxicología farmacéutica, la TI se determinaba frecuentemente en animales como la dosis letal de un fármaco para el 50% de la población (DL50) dividida por la dosis mínima efectiva para el 50% de la población (DE50). En entornos modernos, se utilizan criterios de valoración de toxicidad más sofisticados.

Para animales en ensayos preclínicos,

Índice de terapia=LD50ED50{displaystyle {text{Terapéutica Indices.

Para humanos en ensayos clínicos,

Índice de terapia=TD50ED50{displaystyle {text{Terapéutica Indice}=mathrm {frac {c}{ed_{50}}}

Para muchos medicamentos, se producen toxicidades graves en humanos en dosis subletales, lo que limita su dosis máxima. Es preferible un índice terapéutico más alto que uno más bajo: un paciente tendría que tomar una dosis mucho mayor de dicho fármaco para alcanzar el umbral tóxico que la dosis tomada para provocar el efecto terapéutico.

Generalmente, se puede ajustar la dosis de un medicamento u otro agente terapéutico con un rango terapéutico estrecho (es decir, que tiene poca diferencia entre dosis tóxicas y terapéuticas) de acuerdo con las mediciones de sus niveles en sangre en la persona que lo toma. Esto se puede lograr mediante protocolos de seguimiento terapéutico de fármacos (TDM). Se recomienda el uso de TDM en el tratamiento de trastornos psiquiátricos con litio debido a su estrecho rango terapéutico.

Desarrollo de fármacos

Es preferible un índice terapéutico (TI) alto para que un fármaco tenga un perfil de seguridad y eficacia favorable. En la etapa inicial de descubrimiento/desarrollo, se desconoce el TI clínico de un fármaco candidato. Sin embargo, comprender el TI preliminar de un fármaco candidato es de suma importancia lo antes posible, ya que el TI es un indicador importante de la probabilidad de un desarrollo exitoso. Reconocer los candidatos a fármacos con TI potencialmente subóptima en la etapa más temprana posible ayuda a iniciar la mitigación o potencialmente redistribuir recursos.

TI es la relación cuantitativa entre eficacia (farmacología) y seguridad (toxicología), sin considerar la naturaleza de los criterios de valoración farmacológicos o toxicológicos en sí. Sin embargo, para convertir un TI calculado en algo útil, se deben considerar la naturaleza y las limitaciones de los criterios de valoración farmacológicos y/o toxicológicos. Dependiendo de la indicación clínica prevista, la necesidad médica no satisfecha asociada y/o la situación competitiva, se puede dar más o menos peso a la seguridad o eficacia de un fármaco candidato para crear un perfil bien equilibrado de seguridad versus eficacia específico para la indicación..

En general, es la exposición de un tejido determinado al fármaco (es decir, la concentración del fármaco a lo largo del tiempo), más que la dosis, lo que impulsa los efectos farmacológicos y toxicológicos. Por ejemplo, a la misma dosis puede haber una marcada variabilidad interindividual en la exposición debido a polimorfismos en el metabolismo, DDI o diferencias en el peso corporal o factores ambientales. Estas consideraciones enfatizan la importancia de utilizar la exposición en lugar de la dosis para calcular el TI. Para tener en cuenta los retrasos entre la exposición y la toxicidad, el TI para las toxicidades que ocurren después de la administración de dosis múltiples debe calcularse utilizando la exposición al fármaco en estado estacionario en lugar de después de la administración de una dosis única.

Una revisión publicada por Muller y Milton en Nature Reviews Drug Discovery analiza críticamente la determinación e interpretación de TI en un entorno de desarrollo traslacional de fármacos tanto para moléculas pequeñas como para productos bioterapéuticos.

Rango de índices terapéuticos

El índice terapéutico varía ampliamente entre sustancias, incluso dentro de un grupo relacionado.

Por ejemplo, el analgésico opioide remifentanilo es muy indulgente y ofrece un índice terapéutico de 33.000:1, mientras que el diazepam, un sedante-hipnótico de benzodiazepina y relajante del músculo esquelético, tiene un índice terapéutico menos indulgente de 100:1. La morfina lo es aún menos con un índice terapéutico de 70.

Menos seguros son la cocaína (un estimulante y anestésico local) y el etanol (coloquialmente, el "alcohol" de las bebidas alcohólicas, un sedante ampliamente disponible y consumido en todo el mundo): los índices terapéuticos para estas sustancias son 15:1 y 10:1, respectivamente. El paracetamol, conocido por su nombre comercial Tylenol, también tiene un índice terapéutico de 10.

Aún menos seguros son medicamentos como la digoxina, un glucósido cardíaco; su índice terapéutico es de aproximadamente 2:1.

Otros ejemplos de medicamentos con un rango terapéutico estrecho, que pueden requerir control farmacológico tanto para alcanzar niveles terapéuticos como para minimizar la toxicidad, incluyen el dimercaprol, la teofilina, la warfarina y el carbonato de litio.

Algunos antibióticos y antifúngicos requieren seguimiento para equilibrar la eficacia y minimizar los efectos adversos, entre ellos: gentamicina, vancomicina, anfotericina B (apodada "anfoterrible" por esta misma razón) y polimixina B.

Radioterapia contra el cáncer

La radioterapia tiene como objetivo reducir los tumores y matar las células cancerosas utilizando alta energía. La energía proviene de rayos X, rayos gamma o partículas cargadas o pesadas. La relación terapéutica en radioterapia para el tratamiento del cáncer está determinada por la dosis máxima de radiación para matar las células cancerosas y la dosis mínima de radiación que causa morbilidad aguda o tardía en las células de los tejidos normales. Ambos parámetros tienen curvas dosis-respuesta sigmoideas. Por tanto, un resultado favorable en la relación dosis-respuesta para el tejido tumoral es mayor que el del tejido normal para la misma dosis, lo que significa que el tratamiento es eficaz en los tumores y no causa morbilidad grave en el tejido normal. Por el contrario, es muy probable que la respuesta superpuesta de dos tejidos cause una morbilidad grave en el tejido normal y un tratamiento ineficaz de los tumores. El mecanismo de la radioterapia se clasifica en radiación directa o indirecta. Tanto la radiación directa como la indirecta inducen mutaciones en el ADN o reordenamiento cromosómico durante su proceso de reparación. La radiación directa crea un radical libre en el ADN a partir de la deposición de energía de radiación que daña el ADN. La radiación indirecta se produce por la radiólisis del agua, creando un radical hidroxilo libre, hidronio y electrón. El radical hidroxilo transfiere su radical al ADN. O junto con el hidronio y el electrón, un radical hidroxilo libre puede dañar la región base del ADN.

Las células cancerosas provocan un desequilibrio de señales en el ciclo celular. Se descubrió que la detención de G1 y G2/M eran puntos de control importantes al irradiar células humanas. La detención de G1 retrasa el mecanismo de reparación antes de la síntesis de ADN en la fase S y la mitosis en la fase M, lo que sugiere que es un punto de control clave para la supervivencia de las células. La detención de G2/M ocurre cuando las células necesitan repararse después de la fase S pero antes de la entrada mitótica. Se sabe que la fase S es la más resistente a la radiación y la fase M es la más sensible a la radiación. p53, una proteína supresora de tumores que desempeña un papel en la detención de G1 y G2/M, permitió comprender el ciclo celular a través de la radiación. Por ejemplo, la irradiación de células de leucemia mieloide provoca un aumento de p53 y una disminución del nivel de síntesis de ADN. Los pacientes con Ataxia telangiectasia retrasada tienen hipersensibilidad a la radiación debido al retraso en la acumulación de p53. En este caso, las células son capaces de replicarse sin reparar su ADN, volviéndose propensas a sufrir cáncer. La mayoría de las células se encuentran en las fases G1 y S. La irradiación en la fase G2 mostró una mayor radiosensibilidad y, por tanto, la detención en G1 ha sido un foco de tratamiento terapéutico. La irradiación de un tejido induce una respuesta tanto en las células irradiadas como en las no irradiadas. Se descubrió que incluso las células con un diámetro de hasta 50 a 75 células distantes de las células irradiadas exhiben un fenotipo de inestabilidad genética mejorada, como la micronucleación. Esto sugiere un efecto sobre la comunicación entre células, como la señalización paracrina y yuxtacrina. Las células normales no pierden su mecanismo de reparación del ADN, mientras que las células cancerosas suelen perderlo durante la radioterapia. Sin embargo, la radiación de alta energía puede anular la capacidad de reparación de las células normales dañadas, lo que genera un riesgo adicional de carcinogénesis. Esto sugiere un riesgo significativo asociado con la radioterapia. Por tanto, es deseable mejorar la proporción terapéutica durante la radioterapia. Al emplear IG-IMRT, es probable que los protones y los iones pesados minimicen la dosis en los tejidos normales mediante un fraccionamiento alterado. La orientación molecular de la vía de reparación del ADN puede conducir a radiosensibilización o radioprotección. Algunos ejemplos son los inhibidores directos e indirectos de las roturas de la doble cadena del ADN. Los inhibidores directos se dirigen a proteínas (familia PARP) y quinasas (ATM, DNA-PKC) que participan en la reparación del ADN. Los inhibidores indirectos se dirigen a proteínas de señalización de células tumorales, como EGFR y factor de crecimiento de insulina.

El índice terapéutico eficaz puede verse afectado por la focalización, en la que el agente terapéutico se concentra en su área de efecto. Por ejemplo, en la radioterapia para tumores cancerosos, moldear el haz de radiación con precisión según el perfil de un tumor en la "vista del haz" puede aumentar la dosis administrada sin aumentar los efectos tóxicos, aunque tal configuración podría no cambiar el índice terapéutico. De manera similar, la quimioterapia o radioterapia con agentes infundidos o inyectados se puede hacer más eficaz uniendo el agente a una sustancia oncofílica, como en la terapia con radionúclidos receptores de péptidos para tumores neuroendocrinos y en la quimioembolización o terapia con microesferas radiactivas para tumores hepáticos y metástasis. Esto concentra el agente en los tejidos objetivo y reduce su concentración en otros, aumentando la eficacia y reduciendo la toxicidad.

Relación de seguridad

A veces se utiliza el término índice de seguridad, particularmente cuando se hace referencia a drogas psicoactivas utilizadas con fines no terapéuticos, p. uso recreacional. En tales casos, la dosis efectiva es la cantidad y frecuencia que produce el efecto deseado, la cual puede variar, pudiendo ser mayor o menor que la dosis terapéuticamente efectiva.

El Factor de Seguridad Cierto, también conocido como Margen de Seguridad (MOS), es la relación entre la dosis letal al 1% de la población y la dosis efectiva. al 99% de la población (LD₁/ED₉₉). Este es un mejor índice de seguridad que el LD50 para materiales que tienen efectos tanto deseables como indeseables, porque tiene en cuenta los extremos del espectro donde las dosis pueden ser necesarias para producir una respuesta en una persona pero pueden, en la misma dosis, ser letales. en otro.

Cierto factor de seguridad=LD1ED99{displaystyle {text{Certain safety factor}}=mathrm {frac {LD_{1}{ED_{99}}}

Efecto sinérgico

Un índice terapéutico no considera interacciones medicamentosas ni efectos sinérgicos. Por ejemplo, el riesgo asociado con las benzodiazepinas aumenta significativamente cuando se toman con alcohol, opiáceos o estimulantes en comparación con si se toman solas. El índice terapéutico tampoco tiene en cuenta la facilidad o dificultad de alcanzar una dosis tóxica o letal. Esto es más una consideración para los consumidores de drogas recreativas, ya que la pureza puede ser muy variable.

Índice de protección

El índice de protección es un concepto similar, excepto que utiliza TD₅₀ (dosis tóxica mediana) en lugar de LD₅₀. Para muchas sustancias, los efectos tóxicos pueden ocurrir a niveles muy inferiores a los necesarios para causar la muerte y, por lo tanto, el índice de protección (si la toxicidad se especifica adecuadamente) suele ser más informativo sobre la seguridad relativa de una sustancia. Sin embargo, el índice terapéutico sigue siendo útil ya que puede considerarse un límite superior para el índice protector, y el primero también tiene las ventajas de la objetividad y la comprensión más fácil.

Ventana terapéutica

La ventana terapéutica (o ventana farmacéutica) de un fármaco es el rango de dosis del fármaco que puede tratar la enfermedad de forma eficaz sin tener efectos tóxicos. Los medicamentos con una ventana terapéutica pequeña deben administrarse con cuidado y control, midiendo frecuentemente la concentración sanguínea del fármaco, para evitar daños. Los medicamentos con ventanas terapéuticas estrechas incluyen teofilina, digoxina, litio y warfarina.

Dosis biológica óptima

La dosis biológica óptima (OBD) es la cantidad de un fármaco que producirá con mayor eficacia el efecto deseado mientras permanece en el rango de toxicidad aceptable.

Dosis máxima tolerada

La dosis máxima tolerada (MTD) se refiere a la dosis más alta de un tratamiento radiológico o farmacológico que producirá el efecto deseado sin una toxicidad inaceptable. El propósito de administrar MTD es determinar si la exposición prolongada a una sustancia química podría provocar efectos adversos inaceptables para la salud en una población, cuando el nivel de exposición no es suficiente para causar mortalidad prematura debido a efectos tóxicos a corto plazo. La dosis máxima se utiliza, en lugar de una dosis más baja, para reducir el número de sujetos de prueba (y, entre otras cosas, el costo de las pruebas), para detectar un efecto que podría ocurrir sólo en raras ocasiones. Este tipo de análisis también se utiliza para establecer tolerancias de residuos químicos en los alimentos. También se realizan estudios de dosis máxima tolerada en ensayos clínicos.

MTD es un aspecto esencial del perfil de un fármaco. Todos los sistemas sanitarios modernos dictan una dosis máxima segura para cada medicamento y, por lo general, cuentan con numerosas salvaguardias (por ejemplo, límites de cantidad del seguro y límites máximos de cantidad/plazo de tiempo impuestos por el gobierno) para evitar la prescripción y dispensación de cantidades que excedan la dosis más alta que se haya indicado. demostrado ser seguro para los miembros de la población general de pacientes.

A menudo, los pacientes no pueden tolerar la MTD teórica de un fármaco debido a la aparición de efectos secundarios que no son una manifestación innata de toxicidad (no se considera que amenacen gravemente la salud del paciente) pero que le causan suficiente angustia y/o malestar que resulte en el incumplimiento del tratamiento. Tales ejemplos incluyen el "embotamiento" emocional; con antidepresivos, prurito con opiáceos y visión borrosa con anticolinérgicos.