Imágenes moleculares

La imagen molecular es un campo de la imagen médica que se centra en la obtención de imágenes de moléculas de interés médico en pacientes vivos. Esto contrasta con los métodos convencionales para obtener información molecular a partir de muestras de tejido conservadas, como la histología. Las moléculas de interés pueden ser aquellas producidas naturalmente por el cuerpo o moléculas sintéticas producidas en un laboratorio e inyectadas a un paciente por un médico. El ejemplo más común de imágenes moleculares utilizadas clínicamente hoy en día es inyectar un agente de contraste (p. ej., una microburbuja, un ion metálico o un isótopo radiactivo) en el torrente sanguíneo de un paciente y utilizar una modalidad de imágenes (p. ej., ultrasonido, resonancia magnética, CT, PET) para rastrear su movimiento en el cuerpo. Las imágenes moleculares se originaron en el campo de la radiología debido a la necesidad de comprender mejor los procesos moleculares fundamentales dentro de los organismos de una manera no invasiva.

El objetivo final de las imágenes moleculares es poder monitorear de forma no invasiva todos los procesos bioquímicos que ocurren dentro de un organismo en tiempo real. La investigación actual en imágenes moleculares involucra biología celular/molecular, química y física médica, y se centra en: 1) desarrollar métodos de imágenes para detectar tipos de moléculas previamente indetectables, 2) ampliar la cantidad y los tipos de agentes de contraste disponibles, y 3) desarrollar agentes de contraste funcionales que proporcionen información sobre las diversas actividades que realizan las células y los tejidos tanto en la salud como en la enfermedad.

Descripción general

La imagen molecular surgió a mediados del siglo XX como una disciplina en la intersección de la biología molecular y la imagen in vivo. Permite visualizar la función celular y el seguimiento del proceso molecular en los organismos vivos sin perturbarlos. Las múltiples y numerosas potencialidades de este campo son aplicables al diagnóstico de enfermedades como el cáncer, y enfermedades neurológicas y cardiovasculares. Esta técnica también contribuye a mejorar el tratamiento de estos trastornos optimizando los ensayos preclínicos y clínicos de nuevos medicamentos. También se espera que tengan un impacto económico importante debido a un diagnóstico más temprano y preciso. La imagen molecular y funcional ha tomado una nueva dirección desde la descripción del genoma humano. Los nuevos caminos en la investigación fundamental, así como en la investigación aplicada e industrial, complican la tarea de los científicos y aumentan las exigencias que se les imponen. Por lo tanto, es necesario un programa de enseñanza hecho a medida.

Las imágenes moleculares se diferencian de las imágenes tradicionales en que se utilizan sondas conocidas como biomarcadores para ayudar a obtener imágenes de objetivos o vías particulares. Los biomarcadores interactúan químicamente con su entorno y, a su vez, alteran la imagen según los cambios moleculares que ocurren dentro del área de interés. Este proceso es marcadamente diferente de los métodos anteriores de obtención de imágenes que mostraban principalmente diferencias en cualidades como la densidad o el contenido de agua. Esta capacidad de obtener imágenes de cambios moleculares finos abre una increíble cantidad de posibilidades interesantes para aplicaciones médicas, incluida la detección temprana y el tratamiento de enfermedades y el desarrollo farmacéutico básico. Además, la imagen molecular permite realizar pruebas cuantitativas, impartiendo un mayor grado de objetividad al estudio de estas áreas. Una tecnología emergente es la imagen molecular MALDI basada en espectrometría de masas.

Se están llevando a cabo muchas áreas de investigación en el campo de las imágenes moleculares. Actualmente gran parte de la investigación se centra en detectar lo que se conoce como estado preenfermedad o estados moleculares que ocurren antes de que se detecten los síntomas típicos de una enfermedad. Otras líneas importantes de investigación son la obtención de imágenes de la expresión genética y el desarrollo de nuevos biomarcadores. Se han formado organizaciones como el Centro SNMMI para la Innovación y Traducción de Imágenes Moleculares (CMIIT) para apoyar la investigación en este campo. En Europa, otras "redes de excelencia" como DiMI (Diagnostics in Molecular Imaging) o EMIL (European Molecular Imaging Laboratories) trabajan en esta nueva ciencia, integrando actividades e investigaciones en el campo. De esta forma, se creará un Máster Europeo "EMMI" se está creando para formar una nueva generación de profesionales en imagen molecular.

Recientemente, el término imagen molecular se ha aplicado a una variedad de técnicas de microscopía y nanoscopía, incluida la microscopía de células vivas, la microscopía de fluorescencia de reflexión interna total (TIRF) y la nanoscopía de agotamiento de emisiones estimuladas (STED). y Microscopía de Fuerza Atómica (AFM), ya que aquí la lectura son imágenes de moléculas.

Modalidades de imagen

Existen muchas modalidades diferentes que se pueden utilizar para obtener imágenes moleculares no invasivas. Cada uno tiene sus diferentes fortalezas y debilidades y algunos son más hábiles que otros para obtener imágenes de múltiples objetivos.

Imágenes por resonancia magnética

La resonancia magnética tiene la ventaja de tener una resolución espacial muy alta y es muy adecuada para obtener imágenes morfológicas y funcionales. Sin embargo, la resonancia magnética tiene varias desventajas. En primer lugar, la resonancia magnética tiene una sensibilidad de alrededor de 10⁻³ mol/L a 10⁻⁵ mol/L que, en comparación con otros tipos de imágenes, puede ser muy limitante. Este problema surge del hecho de que la diferencia entre los átomos en el estado de alta energía y en el estado de baja energía es muy pequeña. Por ejemplo, a 1,5 Tesla, una intensidad de campo típica para la resonancia magnética clínica, la diferencia entre los estados de alta y baja energía es de aproximadamente 9 moléculas por 2 millones. Las mejoras para aumentar la sensibilidad de la RM incluyen el aumento de la intensidad del campo magnético y la hiperpolarización mediante bombeo óptico, polarización nuclear dinámica o polarización inducida por parahidrógeno. También existe una variedad de esquemas de amplificación de señales basados en el intercambio químico que aumentan la sensibilidad.

Para lograr imágenes moleculares de biomarcadores de enfermedades mediante resonancia magnética, se requieren agentes de contraste para resonancia magnética dirigidos con alta especificidad y alta relajabilidad (sensibilidad). Hasta la fecha, se han dedicado muchos estudios al desarrollo de agentes de contraste dirigidos a la resonancia magnética para lograr imágenes moleculares mediante resonancia magnética. Comúnmente, se han aplicado péptidos, anticuerpos o ligandos pequeños y dominios proteicos pequeños, como los aficuerpos de HER-2, para lograr la orientación. Para mejorar la sensibilidad de los agentes de contraste, estos restos de dirección suelen estar vinculados a agentes de contraste para MRI de alta carga útil o agentes de contraste para MRI con altas relajaciones. En particular, el reciente desarrollo de partículas de óxido de hierro (MPIO) del tamaño de una micra ha permitido alcanzar niveles de sensibilidad sin precedentes para detectar proteínas expresadas por arterias y venas.

Imagen óptica

Existen varios enfoques utilizados para la obtención de imágenes ópticas. Los diversos métodos dependen de la fluorescencia, la bioluminiscencia, la absorción o la reflectancia como fuente de contraste.

El atributo más valioso de las imágenes ópticas es que éstas y la ecografía no plantean grandes problemas de seguridad como las otras modalidades de imágenes médicas.

La desventaja de las imágenes ópticas es la falta de profundidad de penetración, especialmente cuando se trabaja en longitudes de onda visibles. La profundidad de penetración está relacionada con la absorción y dispersión de la luz, que es principalmente función de la longitud de onda de la fuente de excitación. La luz es absorbida por cromóforos endógenos que se encuentran en los tejidos vivos (p. ej., hemoglobina, melanina y lípidos). En general, la absorción y dispersión de la luz disminuye al aumentar la longitud de onda. Por debajo de ~700 nm (por ejemplo, longitudes de onda visibles), estos efectos dan como resultado profundidades de penetración poco profundas de sólo unos pocos milímetros. Por tanto, en la región visible del espectro sólo es posible una evaluación superficial de las características del tejido. Por encima de 900 nm, la absorción de agua puede interferir con la relación señal-fondo. Debido a que el coeficiente de absorción del tejido es considerablemente menor en la región del infrarrojo cercano (NIR) (700-900 nm), la luz puede penetrar más profundamente, hasta profundidades de varios centímetros.

Imágenes del infrarrojo cercano

Las sondas y etiquetas fluorescentes son una herramienta importante para la obtención de imágenes ópticas. Algunos investigadores han aplicado imágenes NIR en un modelo de infarto agudo de miocardio (IAM) en ratas, utilizando una sonda peptídica que puede unirse a células apoptóticas y necróticas. Se han empleado varios fluoróforos del infrarrojo cercano (NIR) para obtener imágenes in vivo, incluidos los tintes y conjugados Kodak X-SIGHT, Pz 247, DyLight 750 y 800 Fluors, Cy 5.5 y 7 Fluors, Alexa Fluor 680 y 750 Dyes, IRDye. Fluorescentes de 680 y 800CW. Los puntos cuánticos, con su fotoestabilidad y emisiones brillantes, han generado mucho interés; sin embargo, su tamaño impide una eliminación eficiente de los sistemas circulatorio y renal, al tiempo que presenta toxicidad a largo plazo.

Varios estudios han demostrado el uso de sondas marcadas con tintes infrarrojos en imágenes ópticas.

1. En una comparación de la escintigrafía gamma y la imagen NIR, un ciclopentapeptide doble etiquetado con ¹¹¹
   In y un fluoróforo NIR se utilizó para la imagen αvβ3-integrino positivo melanoma xenografts.
2. La RGD de infrarrojos cercanos se ha utilizado en numerosos estudios para tratar una variedad de cánceres.
3. Un fluoróforo NIR ha sido conjugado al factor de crecimiento epidérmico (EGF) para la imagen de la progresión tumoral.
4. Se comparó un fluoróforo NIR con Cy5.5, lo que sugiere que los tintes de longitud de onda más larga pueden producir agentes de detección más eficaces para la imagen óptica.
5. El pamidronato ha sido etiquetado con un fluoróforo NIR y utilizado como agente de imagen ósea para detectar actividad osteoblástica en un animal vivo.
6. Un GPI con etiqueta fluorofora NIR, un potente inhibidor de PSMA (antígeno de membrana específica de próstata).
7. Uso del albumin del suero humano etiquetado con un fluoróforo NIR como agente de seguimiento para el mapeo de ganglios linfáticos centinelas.
8. 2-Deoxy-D-glucosa etiquetada con un fluoróforo NIR.

Es importante tener en cuenta que la adición de una sonda NIR a cualquier vector puede alterar la biocompatibilidad y biodistribución del vector. Por lo tanto, no se puede suponer inequívocamente que el vector conjugado se comportará de manera similar a la forma nativa.

Tomografía computarizada por emisión de fotón único

El desarrollo de la tomografía computarizada en la década de 1970 permitió mapear la distribución de los radioisótopos en el órgano o tejido, y condujo a la técnica ahora llamada tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT).

El agente de imágenes utilizado en SPECT emite rayos gamma, a diferencia de los emisores de positrones (como ¹⁸
> F) utilizado en PET. Existe una variedad de radiotrazadores (como 99mTc, 111In, 123I< /span>, 201Tl) que se pueden utilizar, dependiendo de la aplicación específica.

Xenón (¹³³
Xe) es uno de esos radiotrazadores. Se ha demostrado que es valioso en estudios de diagnóstico por inhalación para la evaluación de la función pulmonar; para obtener imágenes de los pulmones; y también se puede utilizar para evaluar el FSCr. La detección de este gas se produce mediante una cámara gamma, que es un detector de centelleo que consta de un colimador, un cristal de NaI y un conjunto de tubos fotomultiplicadores.

Al girar la cámara gamma alrededor del paciente, se puede obtener una imagen tridimensional de la distribución del radiotrazador empleando retroproyección filtrada u otras técnicas tomográficas. Los radioisótopos utilizados en SPECT tienen vidas medias relativamente largas (de unas pocas horas a unos pocos días), lo que los hace fáciles de producir y relativamente baratos. Esto representa la principal ventaja de la SPECT como técnica de imágenes moleculares, ya que es significativamente más barata que la PET o la fMRI. Sin embargo, carece de una buena resolución espacial (es decir, dónde está exactamente la partícula) o temporal (es decir, si la señal del agente de contraste ocurrió en este milisegundo o en ese milisegundo). Además, debido a la radiactividad del agente de contraste, existen aspectos de seguridad relacionados con la administración de radioisótopos al sujeto, especialmente para estudios seriados.

Tomografía por emisión de positrones

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de imágenes de medicina nuclear que produce una imagen tridimensional de los procesos funcionales del cuerpo. La teoría detrás del PET es bastante simple. Primero, se marca una molécula con un isótopo emisor de positrones. Estos positrones se aniquilan con los electrones cercanos, emitiendo dos fotones de 511 keV, separados 180 grados en direcciones opuestas. Luego, el escáner detecta estos fotones y puede estimar la densidad de las aniquilaciones de positrones en un área específica. Cuando se han producido suficientes interacciones y aniquilaciones, se puede medir la densidad de la molécula original en esa área. Los isótopos típicos incluyen ¹¹
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N, ¹⁵
>_{< /sub>}O, ¹⁸
>F , ⁶⁴
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