ICAM-1

ICAM-1 (Molécula de Adhesión Intercelular 1) también conocida como CD54 (Clustre de Diferentiation 54) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen ICAM1. Este gen codifica una glicoproteína de la superficie celular que se expresa típicamente en células endoteliales y células del sistema inmunológico. Se une a integrinas de tipo CD11a/CD18 o CD11b/CD18 y también es utilizada por los rinovirus como receptor para la entrada al epitelio respiratorio.

ICAM-1 es un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas, la superfamilia de proteínas que incluye anticuerpos y receptores de células T. ICAM-1 es una proteína transmembrana que posee un dominio extracelular amino-terminal, un dominio transmembrana único y un dominio citoplasmático carboxi-terminal. La estructura de ICAM-1 se caracteriza por una fuerte glicosilación, y el dominio extracelular de la proteína está compuesto de múltiples bucles creados por puentes disulfuro dentro de la proteína. La estructura secundaria dominante de la proteína es la lámina beta, lo que llevó a los investigadores a plantear la hipótesis de la presencia de dominios de dimerización dentro de ICAM-1.

La proteína codificada por este gen es un tipo de molécula de adhesión intercelular que se encuentra continuamente presente en bajas concentraciones en las membranas de los leucocitos y las células endoteliales. Tras la estimulación con citocinas, las concentraciones aumentan considerablemente. La ICAM-1 puede ser inducida por la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) y se expresa en el endotelio vascular, los macrófagos y los linfocitos. La ICAM-1 es un ligando de la LFA-1 (integrina), un receptor que se encuentra en los leucocitos. Cuando se activan, los leucocitos se unen a las células endoteliales a través de la ICAM-1/LFA-1 y luego transmigran a los tejidos. La LFA-1 también se ha encontrado en una forma soluble, que parece unirse a la ICAM-1 y bloquearla.

ICAM-1 es una proteína transmembrana asociada a endotelios y leucocitos conocida desde hace mucho tiempo por su importancia en la estabilización de las interacciones entre células y la facilitación de la transmigración endotelial de leucocitos. Más recientemente, se ha caracterizado a ICAM-1 como un sitio para la entrada celular del rinovirus humano. Debido a estas asociaciones con las respuestas inmunitarias, se ha planteado la hipótesis de que ICAM-1 podría funcionar en la transducción de señales. La ligación de ICAM-1 produce efectos proinflamatorios, como el reclutamiento de leucocitos inflamatorios mediante la señalización a través de cascadas que involucran a varias quinasas, incluida la quinasa p56lyn.

El ICAM-1 y el ICAM-1 soluble tienen efectos antagónicos sobre las uniones estrechas que forman la barrera hemato-testicular, por lo que desempeñan un papel importante en la espermatogénesis.

La presencia de una fuerte glicosilación y otras características estructurales de la ICAM-1 proporcionan a la proteína sitios de unión para numerosos ligandos. La ICAM-1 posee sitios de unión para varios ligandos asociados al sistema inmunitario. En particular, la ICAM-1 se une al ligando de adhesión de macrófagos 1 (Mac-1; ITGB2 / ITGAM), al antígeno asociado a la función de los eucariotas 1 (LFA-1) y al fibrinógeno. Estas tres proteínas se expresan generalmente en las células endoteliales y los leucocitos, y se unen a la ICAM-1 para facilitar la transmigración de los leucocitos a través de los endotelios vasculares en procesos como la extravasación y la respuesta inflamatoria. Como resultado de estas características de unión, a la ICAM-1 se le ha asignado clásicamente la función de adhesión intercelular.

Los investigadores comenzaron a cuestionar el papel de la ICAM-1 como una simple molécula de adhesión al descubrir que la ICAM-1 sirve como sitio de unión para la entrada del grupo principal de rinovirus humanos (HRV) en varios tipos de células. La ICAM-1 también se hizo conocida por su afinidad por los eritrocitos infectados por Plasmodium falciparum (PFIE), actuando sinérgicamente en la mediación de la adherencia de los PFIE al endotelio que coexpresa CD36, lo que le otorga un papel más importante a la ICAM-1 en las enfermedades infecciosas.

Una vez que se han comprendido mejor las funciones de la ICAM-1 en la adhesión entre células, la extravasación y la infección, se ha planteado la hipótesis de que podría desempeñar un papel en la transducción de señales. La mayor parte de los trabajos sobre la ICAM-1 de los últimos años se han centrado en esta cuestión central y en otras relacionadas. Los investigadores razonaron que, en caso de que se demostrara que se producía la transducción de señales de la ICAM-1, sería necesario identificar el mecanismo de esa señalización, las condiciones y el entorno en los que se produciría la señalización y los puntos finales biológicos de cualquier cascada de señalización implicada. Más allá de sus funciones clásicamente descritas como molécula de adhesión y entrada viral, ahora se ha caracterizado de forma convincente que la ICAM-1 desempeña un papel en la transducción de señales. Además, las funciones de transducción de señales de la ICAM-1 parecen estar asociadas principalmente a vías proinflamatorias. En particular, la señalización de la ICAM-1 parece producir un reclutamiento de células inmunitarias inflamatorias, como macrófagos y granulocitos.

ICAM-1 también puede participar en un ciclo de retroalimentación positiva y competir con ICAM-2 para mantener un entorno proinflamatorio propicio para la transmigración endotelial de leucocitos. Tanto a nivel de expresión de ARNm como de proteína, se descubrió que la ligación de ICAM-1 regulaba positivamente la propia expresión de ICAM-1 en un ciclo de retroalimentación positiva. Además, también se descubrió que la expresión de ARNm y proteína de RANTES se regulaba positivamente mediante la ligación de ICAM-1. RANTES, o Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Secreted, es una citocina que es un mediador inflamatorio quimiotáctico para una variedad de células inmunes inflamatorias como los granulocitos y los macrófagos. Sin embargo, aún queda mucho trabajo por hacer para caracterizar completamente la señalización de ICAM-1. La relación entre los entornos de señalización de ICAM-1 e ICAM-2 no se ha establecido más allá de la mera correlación; aún no se ha realizado un estudio que vincule la señalización de ICAM con la modulación real de un entorno inflamatorio in vivo. La naturaleza reticular de las cascadas de señalización hace necesario que los efectores posteriores de la señalización mediada por ICAM-1 a través de varias quinasas, incluidas p56lyn, Raf-1 y las MAPK, sean en gran medida desconocidos. Un estudio más exhaustivo de la interacción entre estas moléculas de señalización puede arrojar más luz sobre los puntos finales biológicos producidos por la ligación de ICAM-1 y la transducción de señales.

Se ha implicado al ICAM-1 en la hemorragia subaracnoidea (HSA). En muchos estudios se ha demostrado que los niveles de ICAM-1 están significativamente elevados en pacientes con HSA en comparación con los sujetos de control. Si bien no se ha demostrado que el ICAM-1 esté directamente relacionado con el vasoespasmo cerebral, un síntoma secundario que afecta al 70 % de los pacientes con HSA, el tratamiento con anti-ICAM-1 redujo la gravedad del vasoespasmo.

El ICAM-1 expresado por las células epiteliales respiratorias es también el sitio de unión del rinovirus, el agente causante de la mayoría de los resfriados comunes.

ICAM-1 tiene un papel importante en las alergias oculares, ya que recluta linfocitos proinflamatorios y mastocitos que promueven una reacción de hipersensibilidad de tipo I.

ICAM-1 es el principal receptor de entrada del virus Coxsackie A21, un virus oncolítico (nombre comercial Cavatak, desarrollado por Viralytics).

Se ha descubierto que los agonistas del receptor cannabinoide CB2 disminuyen la inducción de la expresión superficial de ICAM-1 y VCAM-1 en los tejidos cerebrales humanos y en las células endoteliales cerebrales humanas primarias (BMVEC) expuestas a varios mediadores proinflamatorios.

Se ha demostrado que ICAM-1 interactúa con CD11a, EZR y CD18.

• Intercelular+Adhesion+Molecule-1 en la Biblioteca Nacional de Medicina de los EE.UU.