Ibuprofeno
ibuprofeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que se utiliza para aliviar el dolor, la fiebre y la inflamación. Esto incluye períodos menstruales dolorosos, migrañas y artritis reumatoide. También se puede usar para cerrar un conducto arterioso permeable en un bebé prematuro. Se puede usar por vía oral o por vía intravenosa. Por lo general, comienza a funcionar en una hora.
Los efectos secundarios comunes incluyen acidez estomacal y sarpullido. En comparación con otros AINE, puede tener otros efectos secundarios, como sangrado gastrointestinal. Aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal e insuficiencia hepática. En dosis bajas, no parece aumentar el riesgo de infarto; sin embargo, en dosis más altas puede hacerlo. El ibuprofeno también puede empeorar el asma. Si bien su seguridad en el embarazo temprano no está clara, parece ser perjudicial en el embarazo posterior, por lo que no se recomienda. Al igual que otros AINE, actúa inhibiendo la producción de prostaglandinas al disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa (COX). El ibuprofeno es un agente antiinflamatorio más débil que otros AINE.
El ibuprofeno fue descubierto en 1961 por Stewart Adams y John Nicholson mientras trabajaban en Boots UK Limited e inicialmente se comercializó como Brufen. Está disponible bajo varios nombres comerciales, incluidos Nurofen, Advil y Motrin. El ibuprofeno se comercializó por primera vez en 1969 en el Reino Unido y en 1974 en los Estados Unidos. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico. En 2020, ocupó el puesto 38 entre los medicamentos recetados con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 16 millones de recetas.
Usos médicos
El ibuprofeno se usa principalmente para tratar la fiebre (incluida la fiebre posterior a la vacunación), el dolor leve a moderado (incluido el alivio del dolor después de la cirugía), la menstruación dolorosa, la osteoartritis, el dolor dental, los dolores de cabeza y el dolor por cálculos renales. Alrededor del 60% de las personas responden a cualquier AINE; aquellos que no responden bien a uno en particular pueden responder a otro. Una revisión médica de Cochran de 51 ensayos de AINE para el tratamiento del dolor lumbar encontró que "los AINE son efectivos para el alivio sintomático a corto plazo en pacientes con dolor lumbar agudo".
Se utiliza para enfermedades inflamatorias como la artritis idiopática juvenil y la artritis reumatoide. También se utiliza para la pericarditis y el conducto arterioso permeable.
Ibuprofeno lisina
En algunos países, el ibuprofeno lisina (la sal de lisina del ibuprofeno, a veces llamada "lisinato de ibuprofeno") está autorizado para el tratamiento de las mismas afecciones que el ibuprofeno; la sal de lisina se usa porque es más soluble en agua.
El ibuprofeno lisina se vende para el alivio rápido del dolor; administrado en forma de sal de lisina, la absorción es mucho más rápida (35 minutos en comparación con 90 a 120 minutos). Sin embargo, un ensayo clínico con 351 participantes en 2020, financiado por Sanofi, no encontró diferencias significativas entre el ibuprofeno y el ibuprofeno lisina con respecto al eventual inicio de acción o la eficacia analgésica.
En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el ibuprofeno lisina en los EE. UU. para el cierre del conducto arterioso persistente en bebés prematuros que pesan entre 500 y 1500 g (1 y 3 lb), que no tienen más de 32 años. semanas' edad gestacional cuando el tratamiento médico habitual (como restricción de líquidos, diuréticos y asistencia respiratoria) no es eficaz.
Efectos adversos
Los efectos adversos incluyen náuseas, indigestión, diarrea, estreñimiento, ulceración/sangrado gastrointestinal, dolor de cabeza, mareos, sarpullido, retención de sal y líquidos y presión arterial alta.
Los efectos adversos poco frecuentes incluyen ulceración esofágica, insuficiencia cardíaca, niveles elevados de potasio en la sangre, insuficiencia renal, confusión y broncoespasmo. El ibuprofeno puede exacerbar el asma, a veces fatalmente.
Pueden producirse reacciones alérgicas, como anafilaxia y shock anafiláctico. El ibuprofeno se puede cuantificar en sangre, plasma o suero para demostrar la presencia del fármaco en una persona que haya experimentado una reacción anafiláctica, confirmar un diagnóstico de intoxicación en personas hospitalizadas o ayudar en una investigación médico legal de muerte. Se ha publicado una monografía que relaciona la concentración plasmática de ibuprofeno, el tiempo transcurrido desde la ingestión y el riesgo de desarrollar toxicidad renal en personas con sobredosis.
En octubre de 2020, la FDA de EE. UU. exigió que se actualizara la etiqueta del medicamento para todos los medicamentos AINE para describir el riesgo de problemas renales en los bebés por nacer que resultan en un nivel bajo de líquido amniótico.
Riesgo cardiovascular
Junto con varios otros AINE, se ha encontrado que el uso crónico de ibuprofeno se correlaciona con el riesgo de progresión a la hipertensión en las mujeres, aunque menos que con el acetaminofén, y el infarto de miocardio (ataque cardíaco), particularmente entre aquellas que usan crónicamente dosis más altas. El 9 de julio de 2015, la FDA de EE. UU. endureció las advertencias sobre un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular asociado con el ibuprofeno y los AINE relacionados; la aspirina AINE no está incluida en esta advertencia. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió advertencias similares en 2015.
Piel
Junto con otros AINE, el ibuprofeno se ha asociado con la aparición de penfigoide bulloso o ampollas similares al penfigoide. Al igual que con otros AINE, se ha informado que el ibuprofeno es un agente fotosensibilizante, pero se considera un agente fotosensibilizante débil en comparación con otros miembros de la clase del ácido 2-arilpropiónico. Al igual que otros AINE, el ibuprofeno es una causa extremadamente rara de la enfermedad autoinmune síndrome de Stevens-Johnson (SJS). El ibuprofeno también es una causa extremadamente rara de necrólisis epidérmica tóxica.
Interacciones
Alcohol
Beber alcohol mientras toma ibuprofeno puede aumentar el riesgo de sangrado estomacal.
Aspirina
Según la FDA, "el ibuprofeno puede interferir con el efecto antiplaquetario de la aspirina en dosis bajas, lo que puede hacer que la aspirina sea menos efectiva cuando se usa para la protección cardiovascular y la prevención de accidentes cerebrovasculares". Dejar suficiente tiempo entre las dosis de ibuprofeno y la aspirina de liberación inmediata (IR) puede evitar este problema. El tiempo transcurrido recomendado entre una dosis de ibuprofeno y una dosis de aspirina depende de cuál se tome primero. Serían 30 minutos o más para el ibuprofeno tomado después de la aspirina IR y 8 horas o más para el ibuprofeno tomado antes de la aspirina IR. Sin embargo, este momento no se puede recomendar para la aspirina con cubierta entérica. Sin embargo, si el ibuprofeno se toma solo ocasionalmente sin el tiempo recomendado, la reducción de la cardioprotección y la prevención de accidentes cerebrovasculares de un régimen diario de aspirina es mínima.
Paracetamol
El ibuprofeno combinado con paracetamol generalmente se considera seguro en niños para uso a corto plazo.
Sobredosis
La sobredosis de ibuprofeno se ha vuelto común desde que se autorizó su uso sin receta. Se informan muchas experiencias de sobredosis en la literatura médica, aunque la frecuencia de complicaciones potencialmente mortales por sobredosis de ibuprofeno es baja. Las respuestas humanas en casos de sobredosis varían desde la ausencia de síntomas hasta un desenlace fatal a pesar del tratamiento en cuidados intensivos. La mayoría de los síntomas son un exceso de la acción farmacológica del ibuprofeno e incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, somnolencia, mareos, dolor de cabeza, zumbido en los oídos y nistagmo. En raras ocasiones, síntomas más graves, como hemorragia gastrointestinal, convulsiones, acidosis metabólica, hiperpotasemia, presión arterial baja, frecuencia cardíaca lenta, frecuencia cardíaca rápida, fibrilación auricular, coma, disfunción hepática, insuficiencia renal aguda, cianosis, depresión respiratoria y paro cardíaco ha sido reportado. La gravedad de los síntomas varía con la dosis ingerida y el tiempo transcurrido; sin embargo, la sensibilidad individual también juega un papel importante. Generalmente, los síntomas observados con una sobredosis de ibuprofeno son similares a los síntomas causados por sobredosis de otros AINE.
La correlación entre la gravedad de los síntomas y los niveles plasmáticos de ibuprofeno medidos es débil. Los efectos tóxicos son poco probables en dosis inferiores a 100 mg/kg, pero pueden ser graves por encima de 400 mg/kg (alrededor de 150 comprimidos de 200 mg unidades para un hombre promedio); sin embargo, las dosis grandes no indican que el curso clínico sea probablemente letal. Es difícil determinar una dosis letal precisa, ya que puede variar con la edad, el peso y las condiciones concomitantes de la persona individual.
El tratamiento para abordar una sobredosis de ibuprofeno se basa en cómo se presentan los síntomas. En casos de presentación temprana, se recomienda la descontaminación del estómago. Esto se logra utilizando carbón activado; el carbón absorbe el fármaco antes de que pueda entrar en el torrente sanguíneo. El lavado gástrico ahora rara vez se usa, pero se puede considerar si la cantidad ingerida es potencialmente mortal y se puede realizar dentro de los 60 minutos posteriores a la ingestión. No se recomienda el vómito intencional. La mayoría de las ingestiones de ibuprofeno producen solo efectos leves y el manejo de la sobredosis es sencillo. Se deben instituir medidas estándar para mantener la diuresis normal y controlar la función renal. Dado que el ibuprofeno tiene propiedades ácidas y también se excreta en la orina, la diuresis alcalina forzada es teóricamente beneficiosa. Sin embargo, debido a que el ibuprofeno se une en gran medida a las proteínas en la sangre, los riñones & # 39; la excreción del fármaco inalterado es mínima. Por lo tanto, la diuresis alcalina forzada tiene un beneficio limitado.
Aborto espontáneo
Un estudio canadiense de mujeres embarazadas sugiere que las que tomaban cualquier tipo o cantidad de AINE (incluidos ibuprofeno, diclofenaco y naproxeno) tenían 2,4 veces más probabilidades de sufrir un aborto espontáneo que las que no tomaban los medicamentos. Sin embargo, un estudio israelí no encontró un mayor riesgo de aborto espontáneo en el grupo de madres que usaban AINE.
Farmacología
Los AINE, como el ibuprofeno, actúan inhibiendo las enzimas ciclooxigenasa (COX), que convierten el ácido araquidónico en prostaglandina H2 (PGH2). La PGH2, a su vez, es convertida por otras enzimas en varias otras prostaglandinas (que son mediadores del dolor, la inflamación y la fiebre) y en tromboxano A2 (que estimula la agregación plaquetaria, lo que conduce a la formación de sangre). coágulos).
Al igual que la aspirina y la indometacina, el ibuprofeno es un inhibidor no selectivo de la COX, ya que inhibe dos isoformas de la ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2. La actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria de los NSAID parece operar principalmente a través de la inhibición de la COX-2, que disminuye la síntesis de prostaglandinas involucradas en la mediación de la inflamación, el dolor, la fiebre y la tumefacción. Los efectos antipiréticos pueden deberse a la acción sobre el hipotálamo, lo que da como resultado un aumento del flujo sanguíneo periférico, vasodilatación y posterior disipación de calor. En cambio, la inhibición de COX-1 sería responsable de los efectos no deseados en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, el papel de las isoformas COX individuales en los efectos analgésicos, antiinflamatorios y de daño gástrico de los AINE es incierto, y diferentes compuestos causan diferentes grados de analgesia y daño gástrico.
El ibuprofeno se administra como una mezcla racémica. El enantiómero R experimenta una extensa interconversión en el enantiómero S in vivo. Se cree que el enantiómero S es el enantiómero más activo farmacológicamente. El enantiómero R se convierte a través de una serie de tres enzimas principales. Estas enzimas incluyen acil-CoA-sintetasa, que convierte el enantiómero R en (-)-R-ibuprofeno I-CoA; 2-arilpropionil-CoA epimerasa, que convierte (-)-R-ibuprofeno I-CoA en (+)-S-ibuprofeno I-CoA; e hidrolasa, que convierte (+)-S-ibuprofeno I-CoA en el enantiómero S. Además de la conversión de ibuprofeno al enantiómero S, el cuerpo puede metabolizar el ibuprofeno a varios otros compuestos, incluidos numerosos metabolitos de hidroxilo, carboxilo y glucuronilo. Prácticamente todos estos no tienen efectos farmacológicos.
A diferencia de la mayoría de los AINE, el ibuprofeno también actúa como un inhibidor de la quinasa Rho y puede ser útil en la recuperación de una lesión de la médula espinal.
Farmacocinética
Después de la administración oral, la concentración sérica máxima se alcanza después de 1 a 2 horas y hasta el 99 % del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. La mayor parte del ibuprofeno se metaboliza y elimina en 24 horas por la orina; sin embargo, el 1% del fármaco inalterado se elimina por excreción biliar.
Química
El ibuprofeno es prácticamente insoluble en agua, pero muy soluble en la mayoría de los disolventes orgánicos como el etanol (66,18 g/100 mL a 40 °C para EtOH al 90 %), metanol, acetona y diclorometano.
La síntesis original de ibuprofeno por parte de Boots Group comenzó con el compuesto 2-metilpropilbenceno. La síntesis tomó seis pasos. Una técnica moderna y más ecológica para la síntesis implica solo tres pasos.
Estereoquímica
El ibuprofeno, al igual que otros derivados del 2-arilpropionato, como el ketoprofeno, el flurbiprofeno y el naproxeno, contiene un estereocentro en la posición α de la fracción propionato.
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El producto que se vende en las farmacias es una mezcla racémica de los isómeros S y R. El isómero S (dextrógiro) es el más activo biológicamente; este isómero ha sido aislado y usado médicamente (ver dexibuprofeno para más detalles).
La enzima isomerasa, alfa-metilacil-CoA racemasa, convierte el (R)-ibuprofeno en el enantiómero (S).
El (S)-ibuprofeno, el eutómero, alberga la actividad terapéutica deseada. Curiosamente, el enantiómero (R) inactivo, el distómero, sufre una inversión quiral unidireccional para ofrecer el enantiómero (S) activo. Es decir, cuando el ibuprofeno se administra como un racemato, el distómero se convierte in vivo en el eutómero mientras que este último no se ve afectado.
Historia
El ibuprofeno fue derivado del ácido propiónico por el brazo de investigación de Boots Group durante la década de 1960. El nombre se deriva de los 3 grupos funcionales: isobutil (ibu) ácido propiónico (pro) fenil (fen). Su descubrimiento fue el resultado de la investigación durante las décadas de 1950 y 1960 para encontrar una alternativa más segura a la aspirina. La molécula fue descubierta y sintetizada por un equipo dirigido por Stewart Adams, con una solicitud de patente presentada en 1961. Adams inicialmente probó la droga como tratamiento para su resaca. En 1985, Botas' caducó la patente mundial del ibuprofeno y se lanzaron productos genéricos.
El fármaco se lanzó como tratamiento para la artritis reumatoide en el Reino Unido en 1969 y en los Estados Unidos en 1974. Posteriormente, en 1983 y 1984, se convirtió en el primer AINE (aparte de la aspirina) en estar disponible a través del contador (OTC) en estos dos países. Boots recibió el premio Queen's Award for Technical Achievement en 1985 por el desarrollo de la droga. Posteriormente, el Dr. Adams recibió una Orden del Imperio Británico (OBE) en 1987.
En noviembre de 2013, el trabajo sobre el ibuprofeno fue reconocido con la erección de una placa azul de la Royal Society of Chemistry en Boots' Sitio de Beeston Factory en Nottingham, que dice:
En reconocimiento de la labor realizada durante la década de 1980 por The Boots Company PLC sobre el desarrollo del ibuprofeno que dio lugar a su traslado de la prescripción sólo a la venta en contra, por lo que expandió su uso a millones de personas en todo el mundo
y otro en BioCity Nottingham, el sitio del laboratorio original, que dice:
En reconocimiento del trabajo pionero de investigación, aquí en la calle Pennyfoot, por el Dr. Stewart Adams y el Dr. John Nicholson en el Departamento de Investigación de Botas que llevó al descubrimiento del ibuprofeno utilizado por millones de personas en todo el mundo para el alivio del dolor.
Sociedad y cultura
Disponibilidad
El ibuprofeno estuvo disponible con receta médica en el Reino Unido en 1969 y en los Estados Unidos en 1974. Desde entonces, está disponible sin receta en todo el mundo en farmacias, supermercados y otras tiendas, porque se tolera bien. y porque existe una amplia experiencia del mismo en la población y en ensayos de fase IV (estudios postaprobación).
Ibuprofeno es la denominación común internacional (INN), la denominación aprobada en Gran Bretaña (BAN), la denominación aprobada en Australia (AAN) y la denominación adoptada en los Estados Unidos (USAN). En los Estados Unidos, se vende bajo las marcas Motrin y Advil desde 1974 y 1984, respectivamente. El ibuprofeno está comúnmente disponible en los Estados Unidos hasta el límite de dosis OTC de 1984 de la FDA, rara vez se usa más alto con receta.
En 2009, se aprobó en los Estados Unidos la primera formulación inyectable de ibuprofeno, con el nombre comercial Caldolor.
Ruta
El ibuprofeno se puede tomar por vía oral (como tableta, cápsula o suspensión) y por vía intravenosa.
Investigación
El ibuprofeno a veces se usa para el tratamiento del acné debido a sus propiedades antiinflamatorias y se ha vendido en Japón en forma tópica para el acné en adultos. Al igual que con otros AINE, el ibuprofeno puede ser útil en el tratamiento de la hipotensión ortostática severa (presión arterial baja al ponerse de pie). Los AINE tienen una utilidad poco clara en la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El ibuprofeno se ha asociado con un menor riesgo de enfermedad de Parkinson y puede retrasarla o prevenirla. La aspirina, otros AINE y el paracetamol (acetaminofén) no tuvieron efecto sobre el riesgo de Parkinson. En marzo de 2011, investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard anunciaron en Neurology que el ibuprofeno tenía un efecto neuroprotector contra el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson. Se informó que las personas que consumen ibuprofeno regularmente tienen un riesgo 38 % menor de desarrollar la enfermedad de Parkinson, pero no se encontró tal efecto con otros analgésicos, como la aspirina y el paracetamol. El uso de ibuprofeno para reducir el riesgo de enfermedad de Parkinson en la población general no estaría libre de problemas, dada la posibilidad de efectos adversos en los sistemas urinario y digestivo.
Algunos suplementos dietéticos pueden ser peligrosos si se toman junto con ibuprofeno y otros AINE, pero a partir de 2016 es necesario realizar más investigaciones para estar seguros. Estos suplementos incluyen aquellos que pueden prevenir la agregación plaquetaria, como ginkgo, ajo, jengibre, arándano, dong quai, matricaria, ginseng, cúrcuma, reina de los prados (Filipendula ulmaria) y sauce (Salix spp.); los que contienen cumarina, como manzanilla, castaño de Indias, fenogreco y trébol rojo; y los que aumentan el riesgo de sangrado, como el tamarindo.
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