Hormona paratiroidea
hormona paratiroidea (PTH), también llamada parathormona o paratirina, es una hormona peptídica secretada por el glándulas paratiroides que regula la concentración sérica de calcio a través de sus efectos sobre los huesos, los riñones y el intestino.
La PTH influye en la remodelación ósea, que es un proceso continuo en el que el tejido óseo se reabsorbe y reconstruye alternativamente con el tiempo. La PTH se secreta en respuesta a niveles bajos de calcio (Ca2+) en el suero sanguíneo. La PTH estimula indirectamente la actividad de los osteoclastos dentro de la matriz ósea (osteón), en un esfuerzo por liberar más calcio iónico (Ca2+) en la sangre para elevar un nivel bajo de calcio sérico. Los huesos actúan como un (metafórico) "banco de calcio" a partir del cual el cuerpo puede realizar "retiros" según sea necesario para mantener la cantidad de calcio en la sangre en niveles adecuados a pesar de los desafíos siempre presentes del metabolismo, el estrés y las variaciones nutricionales. PTH es "una llave que abre la bóveda del banco" para eliminar el calcio.
La PTH es secretada principalmente por las células principales de las glándulas paratiroides. El gen de la PTH se encuentra en el cromosoma 11. Es un polipéptido que contiene 84 aminoácidos, que es una prohormona. Tiene una masa molecular de alrededor de 9500 Da. Su acción se opone a la hormona calcitonina.
Hay dos tipos de receptores de PTH. Los receptores de la hormona paratiroidea 1, activados por los 34 aminoácidos N-terminales de la PTH, están presentes en niveles elevados en las células de los huesos y los riñones. Los receptores de la hormona paratiroidea 2 están presentes en niveles elevados en las células del sistema nervioso central, el páncreas, los testículos y la placenta. La vida media de la PTH es de aproximadamente 4 minutos.
Los trastornos que producen muy poca o demasiada PTH, como el hipoparatiroidismo, el hiperparatiroidismo y los síndromes paraneoplásicos, pueden causar enfermedad ósea, hipocalcemia e hipercalcemia.
Estructura
hPTH-(1-84) cristaliza como un dímero helicoidal largo, ligeramente curvado. La conformación helicoidal extendida de hPTH-(1-84) es la conformación bioactiva probable. El fragmento N-terminal 1-34 de la hormona paratiroidea (PTH) se cristalizó y la estructura se refinó a una resolución de 0,9 Å.
 |
Función
Regulación del calcio sérico
Los anchos de las flechas rojas que indican el movimiento dentro y fuera del plasma son aproximadamente en proporción a las cantidades diarias de calcio movido en las direcciones indicadas.
El tamaño de la plaza central no en proporción al tamaño del hueso diagramático, que representa el calcio presente en el esqueleto, y contiene alrededor de 25.000 mmol (o 1 kg) de calcio en comparación con el 9 mmol (360 mg) disuelto en el plasma sanguíneo.
Las flechas estrechas de diferentes colores indican dónde actúan las hormonas especificadas, y sus efectos (“+” significa estimula; “-” significa inhibiciones) cuando sus niveles de plasma son altos.
PTH es hormona paratiroidea, 1,25 OH VIT D3 es calcitriol o 1,25 dihidroxivitamina D3, y CALCITONINA es una hormona secretada por la glándula tiroides cuando el nivel de calcio ionizado de plasma es alto o creciente.
El diagrama no muestra las cantidades extremadamente pequeñas de calcio que se mueven dentro y fuera de las células del cuerpo, ni indica el calcio que está vinculado a las proteínas extracelulares (en particular las proteínas plasmáticas) o al fosfato plasmático.
La hormona paratiroidea regula el calcio sérico a través de sus efectos sobre los huesos, los riñones y el intestino:
En los huesos, la PTH mejora la liberación de calcio del gran reservorio contenido en los huesos. La resorción ósea es la destrucción normal del hueso por los osteoclastos, que son estimulados indirectamente por la PTH. La estimulación es indirecta ya que los osteoclastos no tienen un receptor de PTH; más bien, la PTH se une a los osteoblastos, las células responsables de la creación de hueso. La unión estimula a los osteoblastos para aumentar su expresión de RANKL e inhibe su secreción de osteoprotegerina (OPG). El OPG libre se une competitivamente a RANKL como receptor señuelo, evitando que RANKL interactúe con RANK, un receptor de RANKL. La unión de RANKL a RANK (facilitada por la disminución de la cantidad de OPG disponible para unir el exceso de RANKL) estimula la fusión de los precursores de osteoclastos, que son de un linaje de monocitos. Las células multinucleadas resultantes son los osteoclastos, que en última instancia median la resorción ósea. El estrógeno también regula esta vía a través de sus efectos sobre la PTH. El estrógeno suprime la producción de TNF de las células T al regular la diferenciación y actividad de las células T en la médula ósea, el timo y los órganos linfoides periféricos. En la médula ósea, el estrógeno regula negativamente la proliferación de células madre hematopoyéticas a través de un mecanismo dependiente de IL-7.
En el riñón, alrededor de 250 mmol de iones de calcio se filtran al filtrado glomerular por día. La mayor parte (245 mmol/d) se reabsorbe del líquido tubular, dejando alrededor de 5 mmol/d para excretarse en la orina. Esta reabsorción se produce en todo el túbulo (la mayor parte, 60-70%, en el túbulo proximal), excepto en el segmento delgado del asa de Henle. La hormona paratiroidea circulante sólo influye en la reabsorción que se produce en los túbulos distales y en los conductos colectores renales (pero véase la nota al pie). Sin embargo, un efecto más importante de la PTH en el riñón es su inhibición de la reabsorción de fosfato (HPO42−) del líquido tubular, lo que resulta en una disminución de la la concentración plasmática de fosfato. Los iones fosfato forman sales insolubles en agua con el calcio. Por tanto, una disminución en la concentración de fosfato en el plasma sanguíneo (para una concentración de calcio total dada) aumenta la cantidad de calcio que se ioniza. Un tercer efecto importante de la PTH en el riñón es su estimulación de la conversión de 25-hidroxi vitamina D en 1,25-dihidroxi vitamina D (calcitriol), que se libera a la circulación. Esta última forma de vitamina D es la hormona activa que estimula la absorción de calcio en el intestino.
A través del riñón, la PTH mejora la absorción de calcio en el intestino al aumentar la producción de vitamina D activada. La activación de la vitamina D se produce en el riñón. La PTH regula positivamente la 25-hidroxivitamina D3 1-alfa-hidroxilasa, la enzima responsable de la 1-alfa hidroxilación de la 25-hidroxi vitamina D, convirtiendo la vitamina D a su forma activa (1,25-dihidroxi vitamina D). Esta forma activada de vitamina D aumenta la absorción de calcio (como iones Ca2+) por el intestino a través de la calbindina.
La PTH fue una de las primeras hormonas en las que se demostró que utiliza el sistema de segundo mensajero de la proteína G adenilil ciclasa.
Regulación del fosfato sérico
La PTH reduce la reabsorción de fosfato desde el túbulo proximal del riñón, lo que significa que se excreta más fosfato a través de la orina.
Sin embargo, la PTH mejora la absorción de fosfato del intestino y los huesos a la sangre. En el hueso, se libera ligeramente más calcio que fosfato debido a la degradación del hueso. En los intestinos, la absorción tanto de calcio como de fosfato está mediada por un aumento de la vitamina D activada. La absorción de fosfato no depende tanto de la vitamina D como la del calcio. El resultado de la liberación de PTH es una pequeña caída neta en la concentración sérica de fosfato.
Síntesis de vitamina D
La PTH regula positivamente la actividad de la enzima 1-α-hidroxilasa, que convierte el 25-hidroxicolecalciferol, la principal forma circulante de vitamina D inactiva, en 1,25-dihidroxicolecalciferol, la forma activa de vitamina D, en el riñón.
Mapa de ruta interactivo
Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para vincular a los artículos respectivos.
- ^ El mapa interactivo se puede editar en WikiPathways: "VitaminDSynthesis_WP1531".
Regulación de la secreción de PTH
La secreción de hormona paratiroidea está determinada principalmente por la concentración sérica de calcio ionizado a través de retroalimentación negativa. Las células paratiroideas expresan receptores sensibles al calcio en la superficie celular. La PTH se secreta cuando disminuye el [Ca2+] (la calcitonina se secreta cuando los niveles séricos de calcio están elevados). Los receptores de calcio acoplados a la proteína G se unen al calcio extracelular y pueden encontrarse en la superficie de una amplia variedad de células distribuidas en el cerebro, el corazón, la piel, el estómago, las células C y otros tejidos. En la glándula paratiroidea, las altas concentraciones de calcio extracelular dan como resultado la activación de la cascada acoplada a la proteína G Gq mediante la acción de la fosfolipasa C. Esta hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) para liberar los mensajeros intracelulares IP3 y diacilglicerol (DAG). En última instancia, estos dos mensajeros dan como resultado una liberación de calcio desde las reservas intracelulares hacia el espacio citoplasmático. Por tanto, una alta concentración de calcio extracelular conduce a un aumento de la concentración de calcio citoplasmático. A diferencia del mecanismo que utilizan la mayoría de las células secretoras, esta alta concentración de calcio citoplasmático inhibe la fusión de vesículas que contienen gránulos de PTH preformada con la membrana de la célula paratiroidea y, por tanto, inhibe la liberación de PTH.
En las paratiroides, el magnesio cumple esta función en el acoplamiento estímulo-secreción. Una leve disminución de los niveles séricos de magnesio estimula la actividad de reabsorción que tiene la PTH en los riñones. La hipomagnesemia grave inhibe la secreción de PTH y también provoca resistencia a la PTH, lo que lleva a una forma de hipoparatiroidismo reversible.
Estimuladores
- Suero reducido [Ca2+].
- Disminuciones leves en suero [Mg2+].
- Un aumento del fosfato sérico (la fosfata aumentada lo hace complejo con calcio sérico, formando fosfato de calcio, lo que reduce la estimulación de receptores sensibles a Ca (CaSr) que no sienten fosfato de calcio, provocando un aumento en PTH).
- Adrenalina
- Histamine
Inhibidores
- Aumento del suero [Caso2+].
- Disminuciones severas en suero [Mg2+], que también produce síntomas de hipoparatiroidismo (como hipocalcemia).
- Calcitriol
- Aumento del fosfato sérico. El factor de crecimiento fibroblasto-23 (FGF23) se produce en osteoblastos (desde el hueso) en respuesta a aumentos en fosfato sérico (Pi). Se une al factor de crecimiento fibroblasto del paratiroides y suprime la liberación de PTH. Esto puede parecer contradictorio porque PTH realmente ayuda a eliminar la sangre de los fosfatos, pero también causa la liberación del fosfato en la sangre de la resorción ósea. FGF23 inhibe PTH y luego toma su lugar ayudando a inhibir la reabsorción del fosfato en el riñón sin el efecto liberador del fosfato en los huesos.
Trastornos
El hiperparatiroidismo, la presencia de cantidades excesivas de hormona paratiroidea en la sangre, se produce en dos conjuntos de circunstancias muy distintos. El hiperparatiroidismo primario se debe a una hipersecreción anormal y autónoma de PTH de la glándula paratiroidea, mientras que el hiperparatiroidismo secundario es un nivel apropiadamente alto de PTH que se observa como una respuesta fisiológica a la hipocalcemia. Un nivel bajo de PTH en la sangre se conoce como hipoparatiroidismo y se debe más comúnmente al daño o la extirpación de las glándulas paratiroides durante la cirugía de tiroides.
Existe una serie de afecciones genéticas raras pero bien descritas que afectan el metabolismo de la hormona paratiroidea, incluido el pseudohipoparatiroidismo, la hipercalcemia hipocalciúrica familiar y la hipocalcemia hipercalciúrica autosómica dominante. Es de destacar que la PTH no cambia en el pseudopseudohipoparatiroidismo. En mujeres osteoporóticas, la administración de un análogo exógeno de la hormona paratiroidea (teriparatida, mediante inyección diaria) superpuesta a la terapia con estrógenos produjo aumentos en la masa ósea y redujo las fracturas vertebrales y no vertebrales en un 45 a 65%.
Medición
La PTH se puede medir en la sangre de varias formas diferentes: PTH intacta; PTH N-terminal; PTH de molécula media y PTH C-terminal, y se utilizan diferentes pruebas en diferentes situaciones clínicas. El nivel puede expresarse en pg/dL o pmol/L (a veces abreviado mmol/L); multiplique por 0,1060 para convertir de pg/dL a pmol/L.
Una fuente estadounidense afirma que el nivel promedio de PTH es de 8 a 51 pg/ml. En el Reino Unido, se considera que el rango de referencia biológica es de 1,6 a 6,9 pmol/l. El nivel normal de calcio plasmático total oscila entre 8,5 y 10,2 mg/dL (2,12 mmol/L a 2,55 mmol/L).
Guía interpretativa
Did you mean: <pTh intact PTH and calcium normal ranges are different for age; calcium is also different for sex.| Estado | Intact PTH | Calcio |
|---|---|---|
| Paratiroides normales | Normal | Normal |
| Hipoparatiroidismo | Bajo o bajo Normal | Baja |
| Hiperparatiroidismo | ||
| - Primaria | Alto o normal | Alto |
| - Secundaria | Alto | Normal o Bajo |
| - Tertiary | Alto | Alto |
| Non-Parathyroid Hipercalcemia | Bajo o bajo Normal | Alto |
- ^ a b c Bajo Normal o Normal sólo para Quest Lab, no LabCorp
- ^ El hiperparatiroidismo primario y terciario puede tener alto PTH y alto calcio. El terciario se diferencia del hiperparatiroidismo primario por una historia de insuficiencia renal crónica y hiperparatiroidismo secundario.
Organismos modelo
Se han utilizado organismos modelo en el estudio de la función de la PTH. En el Wellcome Trust Sanger Institute se generó una línea de ratón knockout condicional llamada Pthtm1a(EUCOMM)Wtsi. Los animales machos y hembras se sometieron a un examen fenotípico estandarizado para determinar los efectos de la eliminación. Cribados adicionales realizados: - Fenotipado inmunológico en profundidad.
| Características | Fenotipo |
|---|---|
| Todos los datos disponibles. | |
| Insulina | Normal |
| Viabilidad de Homozygous en P14 | Normal |
| Homozygous Fertility | Normal |
| Peso corporal | Normal |
| Evaluación neurológica | Normal |
| Fuerza de agarre | Normal |
| Dysmorology | Normal |
| Calimetría indirecta | Normal |
| Prueba de tolerancia al glucoso | Normal |
| Respuesta del sistema cerebral auditivo | Normal |
| DEXA | Normal |
| Radiografía | Normal |
| Morfología ocular | Normal |
| Química Clínica | Anormal |
| Haematology 16 semanas | Normal |
| Leucocitos de sangre periférica 16 semanas | Normal |
| Salmonella infección | Normal |
Nota al pie
- ^ Esta reducción en la tasa de excreción de calcio a través de la orina es un efecto menor de altos niveles de hormona paratiroidea en la sangre. El principal determinante de la cantidad de calcio excretado en la orina por día es la concentración de calcio ionizado en plasma. La concentración de la hormona paratiroidea plasmática (PTH) sólo aumenta o disminuye la cantidad de calcio excretado en cualquier concentración de calcio ionizado de plasma especificada. Así, en el hiperparatiroidismo primario, la cantidad de calcio excretado en la orina por día es Aumento a pesar de los altos niveles de PTH en la sangre, porque el hiperparatiroidismo resulta en hipercalcemia, lo que aumenta la concentración urinaria de calcio (hipercalcuria) a pesar del aumento moderado de la tasa de reabsorción de calcio del fluido tubular renal causado por el efecto directo de PTH en esos tubulos. Las piedras renales son, por lo tanto, a menudo una primera indicación del hiperparatiroidismo, especialmente porque la hipercalcuria está acompañada por un aumento de la excreción de fosfato urinario (un resultado directo de los altos niveles de plasma PTH). Juntos el calcio y el fosfato tienden a precipitarse como sales insolubles en agua, que forman fácilmente “piedras”.