Hormona liberadora de hormona del crecimiento

Hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), también conocida como somatocrinina o por varios otros nombres en sus formas endógenas y como somatorelina ( INN) en su forma farmacéutica, es una hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GH). Es una hormona peptídica de 44 aminoácidos producida en el núcleo arqueado del hipotálamo.

La GHRH aparece por primera vez en el hipotálamo humano entre las semanas 18 y 29 de gestación, lo que corresponde al inicio de la producción de la hormona del crecimiento y otros somatotropos en los fetos.

Nomenclatura

• Endógeno:
  • somatocrinina
  • somatoliberina
  • hormona liberadora de crecimiento (GHRH o GH-RH; símbolo HGNC es GHRH)
  • factor liberador de hormonas de crecimiento (GHRF o GRF)
  • hormona liberadora de somatotropina (SRH)
  • factor liberador de somatotropina (FSR)
• Farmacéutico:
  • somatorelina (INN)

Origen

La GHRH se libera desde las terminales nerviosas neurosecretoras de estas neuronas arqueadas y es transportada por el sistema porta hipotálamo-hipofisario a la glándula pituitaria anterior, donde estimula la secreción de la hormona del crecimiento (GH) estimulando el receptor de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento. La GHRH se libera de forma pulsátil, estimulando una liberación pulsátil similar de GH. Además, GHRH también promueve directamente el sueño de ondas lentas. La hormona del crecimiento es necesaria para el crecimiento posnatal normal, el crecimiento óseo y los efectos reguladores sobre el metabolismo de proteínas, carbohidratos y lípidos.

Efecto

GHRH estimula la producción y liberación de GH mediante la unión al receptor GHRH (GHRHR) en las células de la pituitaria anterior.

Receptor

El GHRHR es un miembro de la familia de secretinas de receptores acoplados a proteína G y está ubicado en el cromosoma 7 en humanos. Esta proteína es transmembranosa con siete pliegues y su peso molecular es de aproximadamente 44 kD.

Transducción de señales

La unión de GHRH a GHRHR da como resultado un aumento de la producción de GH principalmente por la vía dependiente de AMPc, pero también por la vía de la fosfolipasa C (vía IP₃/DAG) y otras vías menores.

La vía dependiente de AMPc se inicia mediante la unión de GHRH a su receptor, lo que provoca una conformación del receptor que activa la subunidad alfa Gs del complejo de proteína G estrechamente asociado en el lado intracelular. Esto da como resultado la estimulación de la adenilil ciclasa unida a la membrana y un aumento del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) intracelular. El AMPc se une y activa las subunidades reguladoras de la proteína quinasa A (PKA), lo que permite que las subunidades catalíticas libres se transloquen al núcleo y fosforilen la proteína de unión al elemento de respuesta del factor de transcripción AMPc (CREB). La CREB fosforilada, junto con sus coactivadores, p300 y la proteína de unión a CREB (CBP), mejora la transcripción de GH al unirse a los elementos de respuesta a AMPc de las CRE en la región promotora del gen de GH. También aumenta la transcripción del gen GHRHR, proporcionando retroalimentación positiva.

En la vía de la fosfolipasa C, la GHRH estimula la fosfolipasa C (PLC) a través del complejo βγ de proteínas G heterotriméricas. La activación del PLC produce diacilglicerol (DAG) y trifosfato de inositol (IP₃), este último conduce a la liberación de Ca²⁺ intracelular desde el retículo endoplasmático, aumentando el Ca²⁺ concentración, lo que resulta en la fusión de vesículas y la liberación de vesículas secretoras que contienen hormona de crecimiento prefabricada.

Parte de la entrada de Ca²⁺ también es una acción directa del AMPc, que es distinta de la vía dependiente de AMPc habitual para activar la proteína quinasa A.

La activación de los GHRHR por la GHRH también conlleva la apertura de los canales de Na+ por el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato, lo que provoca la despolarización celular. El cambio resultante en el voltaje intracelular abre un canal de calcio dependiente del voltaje, lo que resulta en la fusión de vesículas y la liberación de GH.

Relación de GHRH y somatostatina

Las acciones de GHRH se oponen a la somatostatina (hormona inhibidora de la hormona del crecimiento). La somatostatina se libera desde las terminales nerviosas neurosecretoras de las neuronas periventriculares de somatostatina y es transportada por la circulación porta hipotálamo-hipofisaria hasta la hipófisis anterior, donde inhibe la secreción de GH. La somatostatina y la GHRH se secretan de forma alterna, lo que da lugar a la secreción marcadamente pulsátil de GH.

Otras funciones

La expresión de GHRH se ha demostrado en células y tejidos periféricos fuera de su sitio principal en el hipotálamo, por ejemplo, en el páncreas, la mucosa epitelial del tracto gastrointestinal y, patológicamente, en células tumorales.

Secuencia

La secuencia de aminoácidos (44 de longitud) de la GHRH humana es:

HO - Tyr - Ala - Asp - Ala - Ile - Phe - Thr - Asn - Ser - Tyr - Arg - Lys - Val - Leu - Gly - Gln - Leu - Ser - Ala - Arg - Lys - Leu - Leu - Gln - Asp - Ile - Met - Ser - Arg - Gln - Gln - Gly - Glu - Ser - Asn - Gln - Glu - Arg - Gly - Ala - Arg - Ala - Arg - Leu - NH₂

Análogos

La hormona liberadora de hormona de crecimiento es el compuesto principal de varios análogos estructurales y funcionales, como Pro-Pro-hGHRH(1-44)-Gly-Gly-Cys, CJC-1293 y CJC-1295.

Muchos análogos de GHRH siguen siendo principalmente productos químicos de investigación, aunque algunos tienen aplicaciones específicas. La sermorelina, un fragmento peptídico funcional de GHRH, se ha utilizado en el diagnóstico de deficiencias en la secreción de la hormona del crecimiento. Tesamorelin, bajo el nombre comercial Egrifta, recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. en 2010 para el tratamiento de la lipodistrofia en pacientes con VIH bajo terapia antirretroviral altamente activa y, en 2011, se investigó por sus efectos en ciertas pruebas cognitivas en los ancianos. Como categoría, el uso de análogos de GHRH por parte de atletas profesionales puede estar prohibido por restricciones al dopaje en el deporte porque actúan como secretagogos de la hormona del crecimiento.