Hormona liberadora de corticotropina

Hormona liberadora de corticotropina (CRH) (también conocida como factor liberador de corticotropina (CRF) o corticoliberina; la corticotropina también puede escribirse corticotrofina) es una hormona peptídica implicada en las respuestas al estrés. Es una hormona liberadora que pertenece a la familia de factores liberadores de corticotropina. En humanos, está codificado por el gen CRH. Su función principal es la estimulación de la síntesis hipofisaria de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), como parte del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (eje HPA).

La hormona liberadora de corticotropina (CRH) es un péptido de 41 aminoácidos derivado de una preprohormona de 196 aminoácidos. La CRH es secretada por el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo en respuesta al estrés. Se ha observado que el aumento de la producción de CRH está asociado con la enfermedad de Alzheimer y la depresión mayor, y la deficiencia de corticotropina hipotalámica autosómica recesiva tiene consecuencias metabólicas múltiples y potencialmente fatales, incluida la hipoglucemia.

Además de producirse en el hipotálamo, la CRH también se sintetiza en tejidos periféricos, como los linfocitos T, y se expresa en gran medida en la placenta. En la placenta, la CRH es un marcador que determina la duración de la gestación y el momento del parto y el parto. Se produce un rápido aumento en los niveles circulantes de CRH al comienzo del parto, lo que sugiere que, además de sus funciones metabólicas, la CRH puede actuar como desencadenante del parto.

Una versión recombinante para diagnóstico se llama corticorelina (DCI).

Acciones y psicofarmacología

La CRH se produce en respuesta al estrés, predominantemente por células neurosecretoras parvocelulares dentro del núcleo paraventricular del hipotálamo y se libera en la eminencia media desde las terminales neurosecretoras de estas neuronas hacia el plexo capilar primario del sistema portal hipotálamo-hipofisario. El sistema porta transporta la CRH al lóbulo anterior de la hipófisis, donde estimula a los corticotropos para que secreten hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y otras sustancias biológicamente activas (β-endorfina). La ACTH estimula la síntesis de cortisol, glucocorticoides, mineralocorticoides y DHEA.

A corto plazo, la CRH puede suprimir el apetito, aumentar los sentimientos subjetivos de ansiedad y realizar otras funciones, como aumentar la atención.

Durante las condiciones de estrés crónico, como el trastorno de estrés postraumático (TEPT), los niveles de CRH en el suero sanguíneo disminuyen en los veteranos de combate con TEPT en comparación con las personas sanas. Se cree que el estrés crónico mejora la inhibición por retroalimentación negativa del eje HPA, lo que da como resultado niveles más bajos de CRH y función HPA.

Se han encontrado niveles anormalmente altos de CRH en personas con depresión mayor y en el líquido cefalorraquídeo de personas que se han suicidado.

Se ha demostrado que la hormona liberadora de corticotropina interactúa con sus receptores, el receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina (CRFR1) y el receptor 2 de la hormona liberadora de corticotropina (CRFR2), para inducir sus efectos. La inyección de CRH en el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) de roedores puede aumentar la expresión de CRFR1, y el aumento de la expresión conduce a comportamientos similares a la depresión. También se han observado diferencias de sexo tanto en la CRH como en los receptores con los que interactúa. Se ha demostrado que CRFR1 existe en niveles más altos en el núcleo accumbens femenino, el tubérculo olfativo y el núcleo periventricular anteroventral rostral (AVPV) en comparación con los machos, mientras que los campañoles machos muestran niveles elevados de CRFR2 en el núcleo del lecho de la estría terminal en comparación con las hembras..

El antagonista del receptor CRH-1, pexacerfont, se encuentra actualmente bajo investigación para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. Otro antagonista de CRH-1, la antalarmina, se ha investigado en estudios con animales para el tratamiento de la ansiedad, la depresión y otras afecciones, pero no se han realizado ensayos en humanos con este compuesto.

La activación del receptor CRH1 se ha relacionado con los sentimientos de euforia que acompañan al consumo de alcohol. Un antagonista del receptor CRH1 desarrollado por Pfizer, CP-154,526, está bajo investigación para el tratamiento potencial del alcoholismo.

Se ha observado que el aumento de la producción de CRH está asociado con la enfermedad de Alzheimer.

Aunque una acción de la CRH es la inmunosupresión a través de la acción del cortisol, la CRH en sí misma puede aumentar la respuesta inflamatoria del sistema inmunitario, un proceso que se está investigando en la investigación de la esclerosis múltiple.

La deficiencia de corticotropina hipotalámica autosómica recesiva tiene consecuencias metabólicas múltiples y potencialmente mortales, incluida la hipoglucemia.

La CRH-(9–41) alfa-helicoidal actúa como antagonista de la CRH.

Papel en el parto

La CRH es sintetizada por la placenta y parece determinar la duración del embarazo.

Los niveles aumentan hacia el final del embarazo justo antes del nacimiento y la teoría actual sugiere tres funciones de la CRH en el parto:

• Aumenta los niveles de deshidroepiandrosterona (DHEA) directamente por acción en la glándula suprarrenal fetal, e indirectamente a través de la glándula pituitaria de la madre. DHEA tiene un papel en la preparación y estimulación de contracciones cervicales.
• Aumenta la disponibilidad de prostaglandina en tejidos uteroplacentales. Las prostaglandinas activan contracciones cervicales.
• Antes de la parturición puede tener un papel que inhibe las contracciones, aumentando los niveles de cAMP en el miometrio.

En cultivo, la CRH del trofoblasto es inhibida por la progesterona, que permanece alta durante el embarazo. Su liberación es estimulada por glucocorticoides y catecolaminas, que aumentan antes del parto levantando este bloqueo de progesterona.

Estructura

La secuencia de 41 aminoácidos de CRH fue descubierta por primera vez en ovejas por Vale et al. en 1981. Su secuencia completa es:

• SQEPPISLDLTFHLLREVLEMTKADQLAQAHSNRKLLDIA

Los péptidos humanos y de rata son idénticos y difieren de la secuencia ovina solo en 7 aminoácidos.

• SEEPPISLDLTFHLLREVLEMARAEQLAQQAHSNRKLMEII

Papel en vertebrados no mamíferos

En los mamíferos, los estudios sugieren que la CRH no tiene un efecto tirotrópico significativo. Sin embargo, en representantes de todos los vertebrados no mamíferos, se ha encontrado que, además de su función corticotrópica, la CRH tiene una potente función tirotrópica, actuando con la TRH para controlar el eje hipotálamo-pituitario-tiroideo (se ha encontrado que la TRH es menos potente que CRH en algunas especies).