Hormona estimuladora folicular

hormona folículo estimulante (FSH) es una gonadotropina, una hormona polipeptídica glicoproteica. La FSH es sintetizada y secretada por las células gonadotrópicas de la glándula pituitaria anterior y regula el desarrollo, el crecimiento, la maduración puberal y los procesos reproductivos del cuerpo. La FSH y la hormona luteinizante (LH) trabajan juntas en el sistema reproductivo.

Estructura

FSH es un heterodímero de glicoproteína de 35,5 kDa, que consta de dos unidades polipeptídicas, alfa y beta. Su estructura es similar a la de la hormona luteinizante (LH), la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la gonadotropina coriónica humana (hCG). Las subunidades alfa de las glicoproteínas LH, FSH, TSH y hCG son idénticas y constan de 96 aminoácidos, mientras que las subunidades beta varían. Ambas subunidades son necesarias para la actividad biológica. La FSH tiene una subunidad beta de 111 aminoácidos (FSH β), que le confiere su acción biológica específica, y es responsable de la interacción con el receptor de la hormona estimulante del folículo. La porción de azúcar de la hormona está unida covalentemente a la asparagina y está compuesta de N-acetilgalactosamina, manosa, N-acetilglucosamina, galactosa y ácido siálico.

Genes

En los seres humanos, el gen de la subunidad alfa se encuentra en la ubicación citogenética 6q14.3. Se expresa en dos tipos de células, sobre todo en los basófilos de la hipófisis anterior. El gen de la subunidad beta de FSH se encuentra en el cromosoma 11p13 y se expresa en los gonadotropos de las células hipofisarias, controlado por GnRH, inhibido por la inhibina y potenciado por la activina.

Actividad/funciones

La FSH regula el desarrollo, el crecimiento, la maduración puberal y los procesos reproductivos del cuerpo humano.

• En ambos hombres y hembras, FSH estimula la maduración de células germinativas primordiales.
• In hombres, FSH induce las células de Sertoli a secretar proteínas de unión de andrógeno (ABPs), reguladas por el mecanismo de retroalimentación negativa de inhibición en la pituitaria anterior. Específicamente, la activación de células Sertoli por FSH sostiene la espermatogénesis y estimula la secreción inhibina B.
• In hembras, FSH inicia el crecimiento folicular, afectando específicamente las células granulosa. Con el aumento concomitante en la inhibición B, los niveles de FSH luego disminuyen en la fase folicular tardía. Esto parece ser crítico en la selección de sólo el folículo más avanzado para proceder a la ovulación. Al final de la fase luteal, hay un ligero aumento en FSH que parece ser de importancia para iniciar el próximo ciclo ovulatorio.

Se desconoce el control de la liberación de FSH de la glándula pituitaria. Los pulsos de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) de baja frecuencia aumentan los niveles de ARNm de FSH en la rata, pero no se correlacionan directamente con un aumento de la FSH circulante. Se ha demostrado que la GnRH desempeña un papel importante en la secreción de FSH, con la desconexión hipotálamo-pituitaria que conduce al cese de la FSH. La administración de GnRH conduce a un retorno de la secreción de FSH. La FSH está sujeta a la retroalimentación de estrógenos de las gónadas a través del eje gonadal pituitario hipotalámico.

Efectos en mujeres

FSH estimula el crecimiento y reclutamiento de folículos ováricos inmaduros en el ovario. En los folículos antrales tempranos (pequeños), la FSH es el principal factor de supervivencia que rescata a los folículos antrales pequeños (de 2 a 5 mm de diámetro en humanos) de la apoptosis (muerte programada de las células somáticas del folículo y el ovocito). En el período de transición de la fase lútea-folículo, los niveles séricos de progesterona y estrógeno (principalmente estradiol) disminuyen y ya no suprimen la liberación de FSH, por lo que la FSH alcanza su punto máximo alrededor del día tres (el día uno es el primer día del flujo menstrual). La cohorte de pequeños folículos antrales suele ser suficiente en número para producir suficiente inhibina B para reducir los niveles séricos de FSH.

Además, existe evidencia de que el factor atenuante de la oleada de gonadotropina producido por los folículos pequeños durante la primera mitad de la fase folicular también ejerce una retroalimentación negativa sobre la amplitud de la secreción pulsátil de la hormona luteinizante (LH), lo que permite un ambiente más favorable para el folículo. el crecimiento y la prevención de la luteinización prematura.

A medida que una mujer se acerca a la perimenopausia, la cantidad de pequeños folículos antrales reclutados en cada ciclo disminuye y, en consecuencia, se produce una cantidad insuficiente de inhibina B para reducir por completo la FSH y el nivel sérico de FSH comienza a aumentar. Eventualmente, el nivel de FSH se vuelve tan alto que ocurre una regulación negativa de los receptores de FSH y, en la posmenopausia, los pequeños folículos secundarios restantes ya no tienen receptores de FSH ni de LH.

Cuando el folículo madura y alcanza los 8-10 mm de diámetro, comienza a secretar cantidades significativas de estradiol. Normalmente, en los humanos, solo un folículo se vuelve dominante y sobrevive para crecer hasta 18-30 mm de tamaño y ovular, los folículos restantes en la cohorte sufren atresia. El fuerte aumento en la producción de estradiol por parte del folículo dominante (posiblemente junto con una disminución en el factor atenuante del pico de gonadotropina) causa un efecto positivo en el hipotálamo y la hipófisis y se producen pulsos rápidos de GnRH y se produce un pico de LH.

El aumento de los niveles séricos de estradiol provoca una disminución de la producción de FSH al inhibir la producción de GnRH en el hipotálamo.

La disminución del nivel de FSH en suero hace que los folículos más pequeños de la cohorte actual sufran atresia, ya que carecen de suficiente sensibilidad a la FSH para sobrevivir. Ocasionalmente, dos folículos alcanzan la etapa de 10 mm al mismo tiempo por casualidad y, dado que ambos son igualmente sensibles a la FSH, ambos sobreviven y crecen en el entorno de FSH baja y, por lo tanto, pueden ocurrir dos ovulaciones en un ciclo, lo que posiblemente conduzca a gemelos no idénticos (dicigóticos)..

Efectos en machos

La FSH estimula a los espermatocitos primarios para que experimenten la primera división de la meiosis y formen espermatocitos secundarios.

FSH aumenta la producción de proteína de unión a andrógenos por parte de las células de Sertoli de los testículos al unirse a los receptores de FSH en sus membranas basolaterales y es fundamental para el inicio de la espermatogénesis.

Medición

La hormona estimulante del folículo generalmente se mide en la fase folicular temprana del ciclo menstrual, generalmente entre los días tres y cinco, contados desde la última menstruación. En este momento, los niveles de estradiol (E2) y progesterona están en el punto más bajo del ciclo menstrual. Los niveles de FSH en este momento a menudo se denominan niveles de FSH basal, para distinguirlos de los niveles elevados cuando se acerca la ovulación.

La FSH se mide en Unidades Internacionales (UI). Para la FSH urinaria humana, una UI se define como la cantidad de FSH que tiene una actividad correspondiente a 0,11388 mg de FSH urinaria humana pura. Para la FSH recombinante, una UI corresponde a aproximadamente 0,065 a 0,075 µg de un "llenado por masa" producto. Los valores medios para las mujeres antes de la ovulación están en torno a (3,8-8,8) UI/L. Después de la ovulación, estos niveles caen entre (1.8-5.1) UI/L. A mitad del ciclo menstrual alcanza su valor máximo, entre (4,5-22,5) UI/L. Durante la menopausia, los valores suben aún más, entre (16,74-113,59) UI/L. Para los hombres, los valores medios están en torno a (16,74-113,59) UI/L.

Estados de enfermedad

Los niveles de FSH normalmente son bajos durante la niñez y, en las mujeres, altos después de la menopausia.

Altos niveles de FSH

La razón más común para una concentración sérica alta de FSH es en una mujer que está pasando o ha pasado recientemente por la menopausia. Los niveles altos de FSH indican que la retroalimentación restrictiva normal de las gónadas está ausente, lo que conduce a una producción de FSH hipofisaria sin restricciones. La FSH puede contribuir a la osteoporosis posmenopáusica y a las enfermedades cardiovasculares.

Si se presentan niveles altos de FSH durante los años reproductivos, es anormal. Las condiciones con niveles altos de FSH incluyen:

1. La menopausia prematura también conocida como Failure Ovárica Prematura
2. Pobre reserva ovárica también conocida como envejecimiento ovárico prematuro
3. Digenesis gonadal, síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter
4. Castración
5. Síndrome de Swyer
6. Ciertas formas de CAH
7. Fallo testicular
8. Lupus

La mayoría de estas condiciones están asociadas con subfertilidad y/o infertilidad. Por lo tanto, los niveles altos de FSH son una indicación de subfertilidad y/o infertilidad.

Niveles bajos de FSH

La disminución de la secreción de FSH puede resultar en una falla de la función gonadal (hipogonadismo). Esta condición se manifiesta típicamente en los hombres como una falla en la producción de un número normal de espermatozoides. En las hembras, se observa comúnmente el cese de los ciclos reproductivos. Las condiciones con secreciones muy bajas de FSH son:

1. Síndrome de Ovario poliquístico
2. Síndrome de ovario poliquístico + Obesidad + Hirsutismo + Infertilidad
3. Síndrome de Kallmann
4. Síndrome de exceso de aromatasa
5. Represión hipotálmica
6. Hipopituarismo
7. Hiperprolactinemia
8. Deficiencia de gonadotropina
9. Terapia de supresión de ganglios
   1. GnRH antagonista
   2. GnRH agonista (regulación baja).

La deficiencia aislada de FSH debida a mutaciones en el gen de la subunidad β de la FSH es rara, con 13 casos informados en la literatura hasta 2019.

Utilizar como terapia

La FSH se usa comúnmente en la terapia de infertilidad, principalmente para la hiperestimulación ovárica como parte de la FIV. En algunos casos, también se utiliza en la inducción de la ovulación para revertir la anovulación.

La FSH está disponible mezclada con actividad de LH en varias menotropinas, incluidas formas más purificadas de gonadotropinas urinarias como Menopur, así como sin actividad de LH como FSH recombinante (Gonapure, Gonal F, Follistim, folitropina alfa).

Papel potencial en la vascularización de tumores sólidos

Se han detectado niveles elevados de receptores de FSH en el endotelio de la vasculatura tumoral en una amplia variedad de tumores sólidos. Se cree que la unión de FSH regula al alza la neovascularización a través de al menos dos mecanismos, uno en la vía VEGF y el otro independiente de VEGF, relacionado con el desarrollo de la vasculatura umbilical cuando es fisiológico. Esto presenta un posible uso de FSH y antagonistas de los receptores de FSH como terapia de angiogénesis antitumoral (cf. avastin para los enfoques anti-VEGF actuales).