Hormona adrenocorticotrópica

La hormona adrenocorticotrópica (ACTH; también adrenocorticotropina, corticotropina) es una hormona polipeptídica trópica producida y secretada por por la hipófisis anterior. También se utiliza como medicamento y agente de diagnóstico. La ACTH es un componente importante del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal y, a menudo, se produce en respuesta al estrés biológico (junto con su precursor, la hormona liberadora de corticotropina del hipotálamo). Sus principales efectos son el aumento de la producción y liberación de cortisol por la corteza de la glándula suprarrenal. La ACTH también está relacionada con el ritmo circadiano en muchos organismos.

La deficiencia de ACTH es un indicador de insuficiencia suprarrenal secundaria (producción suprimida de ACTH debido a un deterioro de la glándula pituitaria o el hipotálamo, cf. hipopituitarismo) o insuficiencia suprarrenal terciaria (enfermedad del hipotálamo, con una disminución en la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH)). Por el contrario, los niveles de ACTH crónicamente elevados ocurren en la insuficiencia suprarrenal primaria (p. ej., la enfermedad de Addison) cuando la producción de cortisol en las glándulas suprarrenales es crónicamente deficiente. En la enfermedad de Cushing, un tumor hipofisario es la causa de niveles elevados de ACTH (de la hipófisis anterior) y un exceso de cortisol (hipercortisolismo); esta constelación de signos y síntomas se conoce como síndrome de Cushing.

Producción y regulación

POMC, ACTH y β-lipotropina son secretadas por células corticotrópicas en el lóbulo anterior (o adenohipófisis) de la glándula pituitaria en respuesta a la hormona liberadora de corticotropina (CRH) liberada por el hipotálamo. La ACTH se sintetiza a partir de pre-pro-opiomelanocortina (pre-POMC). La eliminación del péptido señal durante la traducción produce el polipéptido POMC de 241 aminoácidos, que sufre una serie de modificaciones posteriores a la traducción, como la fosforilación y la glicosilación, antes de que las endopeptidasas lo escindan proteolíticamente para producir varios fragmentos de polipéptidos con una actividad fisiológica variable. Estos fragmentos incluyen:

Para regular la secreción de ACTH, muchas sustancias secretadas dentro de este eje exhiben una actividad de circuito de retroalimentación lenta/intermedia y rápida. Los glucocorticoides secretados por la corteza suprarrenal inhiben la secreción de CRH por el hipotálamo, lo que a su vez disminuye la secreción de ACTH por la hipófisis anterior. Los glucocorticoides también pueden inhibir las tasas de transcripción del gen POMC y la síntesis de péptidos. El último es un ejemplo de un circuito de retroalimentación lento, que funciona en el orden de horas a días, mientras que el primero funciona en el orden de minutos.

Se informa que la vida media de la ACTH en la sangre humana es de entre diez y 30 minutos.

Estructura

La ACTH consta de 39 aminoácidos, los primeros 13 de los cuales (contando desde el extremo N-terminal) pueden dividirse para formar la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH) (esta estructura común es responsable de la piel excesivamente bronceada en enfermedad de Addison). Después de un corto período de tiempo, la ACTH se escinde en hormona estimulante de melanocitos α (MSH α) y CLIP, un péptido con actividad desconocida en humanos.

En el cuerpo humano, el peso total de ACTH es de 4540 unidades de masa atómica (Da).

Función

La ACTH estimula la secreción de hormonas esteroides glucocorticoides de las células de la corteza suprarrenal, especialmente en la zona fasciculada de las glándulas suprarrenales. La ACTH actúa uniéndose a los receptores de ACTH de la superficie celular, que se encuentran principalmente en las células adrenocorticales de la corteza suprarrenal. El receptor de ACTH es un receptor acoplado a proteína G que abarca siete membranas. Tras la unión del ligando, el receptor sufre cambios de conformación que estimulan la enzima adenilil ciclasa, lo que conduce a un aumento del AMPc intracelular y a la activación subsiguiente de la proteína quinasa A.

La ACTH influye en la secreción de hormonas esteroides mediante mecanismos rápidos a corto plazo que tienen lugar en cuestión de minutos y acciones más lentas a largo plazo. Las acciones rápidas de ACTH incluyen la estimulación del suministro de colesterol a las mitocondrias donde se encuentra la enzima P450scc. P450scc cataliza el primer paso de la esteroidogénesis que es la escisión de la cadena lateral del colesterol. La ACTH también estimula la captación de lipoproteínas en las células corticales. Esto aumenta la biodisponibilidad del colesterol en las células de la corteza suprarrenal.

Las acciones a largo plazo de la ACTH incluyen la estimulación de la transcripción de los genes que codifican las enzimas esteroidogénicas, especialmente P450scc, la esteroide 11β-hidroxilasa y sus proteínas de transferencia de electrones asociadas. Este efecto se observa durante varias horas.

Además de las enzimas esteroidogénicas, la ACTH también mejora la transcripción de genes mitocondriales que codifican subunidades de los sistemas de fosforilación oxidativa mitocondrial. Estas acciones probablemente sean necesarias para suplir las necesidades energéticas mejoradas de las células adrenocorticales estimuladas por la ACTH.

Gamas de referencia para análisis de sangre, mostrando hormona adrenocorticotropica (verde a la izquierda) entre las hormonas con menor concentración en la sangre

Receptores de ACTH fuera de la glándula suprarrenal

Como se indicó anteriormente, la ACTH es un producto de escisión de la prohormona proopiomelanocortina (POMC), que también produce otras hormonas, incluida la α-MSH, que estimula la producción de melanina. Una familia de receptores relacionados media las acciones de estas hormonas, la familia de receptores de melanocortina o MCR. Estos no están asociados principalmente con el eje pituitario-suprarrenal. MC2R es el receptor de ACTH.

Si bien tiene una función crucial en la regulación de las glándulas suprarrenales, también se expresa en otras partes del cuerpo, específicamente en el osteoblasto, que es responsable de producir hueso nuevo, un proceso continuo y altamente regulado en los cuerpos que respiran aire. vertebrados. La expresión funcional de MC2R en el osteoblasto fue descubierta por Isales et al en 2005. Desde entonces, se ha demostrado que la respuesta de las células formadoras de hueso a la ACTH incluye la producción de VEGF, al igual que en la suprarrenal. Esta respuesta podría ser importante para mantener la supervivencia de los osteoblastos en algunas condiciones. Si esto es fisiológicamente importante, probablemente funciona en condiciones con señalización de ACTH intermitente o de período corto, ya que con la exposición continua de los osteoblastos a la ACTH, el efecto se pierde en unas pocas horas.

Historia

Mientras trabajaba en su disertación, Evelyn M. Anderson descubrió junto con James Bertram Collip y David Landsborough Thomson la ACTH y, en un artículo publicado en 1933, explicó su función en el cuerpo.

Klaus Hofmann en la Universidad de Pittsburgh elaboró por primera vez una forma sintética activa de ACTH, que consta de los primeros 23 aminoácidos de la ACTH nativa.

Condiciones asociadas

• Enfermedades de la pituitaria, la glándula que produce, entre otros, la hormona ACTH
• Hipopituarismo, la hiposecretaría de ACTH en la hipófisis, que conduce a la insuficiencia suprarrenal secundaria (una forma de hipocorticismo)
• Enfermedad de Addison, la principal insuficiencia suprarrenal (otra forma de hipocorticismo)
• Síndrome de Cushing, hipercorticismo, una de las causas es la hipersecretación de ACTH
• Carcinoma de células pequeñas, una causa común de ACTH secreta ectópicamente
• Hiperplasia suprarrenal congénita, enfermedades en la producción de cortisol
• Síndrome de Nelson, la rápida ampliación del ACTH produciendo pituitaria después de la eliminación de ambas glándulas suprarrenales
• Adrenoleukodystrophy, se puede acompañar con insuficiencia suprarrenal
• Síndrome de Occidente ("espasmos infantiles"), una enfermedad donde ACTH se utiliza como terapia
• Síndrome de enfermedad posorgásmica (POIS), a través de la producción de tirosina hidroxilasa y dopamina β-hidroxilasa, que dos enzimas comprenden el mecanismo bioquímico por el cual se producen norepinefrina y epinefrina.
• Enfermedad crítica relacionada con la insuficiencia corticosteroides
• Síndrome de DAVID, un trastorno genético que se caracteriza por deficiencia hormonal adrenocorticotropica combinada con inmunodeficiencia variable común e hipogammaglobulinemia.