Holoenzima de la ARN polimerasa II

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La holoenzima ARN polimerasa II es una forma de ARN polimerasa II eucariota que se recluta en los promotores de genes codificantes de proteínas en células vivas. Está compuesta por la ARN polimerasa II, un subconjunto de factores de transcripción generales y proteínas reguladoras conocidas como proteínas SRB.

Polimerasa de ARN II

La ARN polimerasa II (también llamada RNAP II y Pol II) es una enzima presente en las células eucariotas. Cataliza la transcripción del ADN para sintetizar precursores del ARNm y la mayoría de los ARNpn y microARN. En humanos, la ARNp II consta de diecisiete moléculas proteicas (productos génicos codificados por POLR2A-L, donde las proteínas sintetizadas a partir de POLR2C, POLR2E y POLR2F forman homodímeros).

Factores generales de transcripción

Los factores de transcripción generales (FGT) o factores de transcripción basal son factores de transcripción proteica que han demostrado ser importantes en la transcripción de genes de clase II a moldes de ARNm. Muchos de ellos participan en la formación de un complejo de preiniciación que, junto con la ARN polimerasa II, se une al molde génico de ADN monocatenario y lo lee. El conjunto de la ARN polimerasa II y diversos factores de transcripción se conoce como complejo transcripcional basal (CBT).

Complejo de iniciación

El complejo de preiniciación (PIC) es un gran complejo de proteínas necesario para la transcripción de genes codificantes de proteínas en eucariotas y arqueas. El PIC ayuda a posicionar la ARN polimerasa II sobre los sitios de inicio de la transcripción génica, desnaturaliza el ADN y lo posiciona en el sitio activo de la ARN polimerasa II para la transcripción.El PIC típico se compone de seis factores de transcripción generales: TFIIA (GTF2A1, GTF2A2), TFIIB (GTF2B), B-TFIID (BTAF1, TBP), TFIID (BTAF1, BTF3, BTF3L4, EDF1, TAF1-15, 16 en total), TFIIE, TFIIF, TFIIH y TFIIJ.La construcción del complejo de la polimerasa se lleva a cabo en el promotor del gen. La caja TATA es un ejemplo bien estudiado de un elemento promotor que se encuentra en aproximadamente el 10% de los genes. Se conserva en muchos modelos eucariotas (aunque no en todos) y se encuentra en una fracción de los promotores de estos organismos. La secuencia TATA (o sus variaciones) se encuentra aproximadamente 25 nucleótidos aguas arriba del Punto de Inicio de la Transcripción (PIT). Además, también existen algunas características poco conservadas, como el Elemento de Reconocimiento TFIIB (BRE), aproximadamente 5 nucleótidos aguas arriba (BREu) y 5 nucleótidos aguas abajo (BREd) de la caja TATA.

Assembly of the PIC

Aunque la secuencia de pasos involucrados en el ensamblaje del PIC puede variar, en general, siguen el paso 1, la unión al promotor.
  1. La proteína de unión TATA (TBP, una subunidad de TFIID), TBPL1, o TBPL2 pueden atar al promotor o caja TATA. La mayoría de los genes carecen de una caja TATA y usan un elemento iniciador (Inr) o promotor de núcleos de aguas abajo. Sin embargo, el TBP siempre está involucrado y se ve obligado a unirse sin la especificidad de la secuencia. TAFs from TFIID can also be involved when the TATA box is absent. Un TFIID TAF vinculará la secuencia específicamente, y forzará al TBP a atar la no secuencia específicamente, llevando las partes restantes del TFIID al promotor.
  2. TFIIA interactúa con la subunidad TBP de TFIID y ayuda en la unión de TBP a TATA-box que contiene ADN promotor. Aunque TFIIA no reconoce el ADN mismo, sus interacciones con TBP le permiten estabilizar y facilitar la formación del PIC.
  3. El dominio N-terminal de TFIIB lleva el ADN a la posición adecuada para la entrada en el sitio activo de la polimerasa RNA II. TFIIB une la secuencia parcial específicamente, con alguna preferencia por BRE. El complejo TFIID-TFIIA-TFIIB (DAB)-promoter recluta posteriormente polimerasa RNA II y TFIIF.
  4. TFIIF (dos subunidades, RAP30 y RAP74, mostrando cierta similitud con los factores bacterianos del sigma) y Pol II entran en el complejo juntos. TFIIF ayuda a acelerar el proceso de polimerización.
  5. TFIIE se une al complejo creciente y recluta TFIIH. TFIIE puede estar involucrado en la fusión de ADN en el promotor: contiene un motivo de cinta de zinc que puede atar el ADN de una sola tirada. TFIIE ayuda a abrir y cerrar el Pol II Jaw-como la estructura, que permite el movimiento hacia abajo el hilo de ADN.
  6. El ADN puede estar envuelto en un giro completo alrededor del complejo de preiniciación y es TFIIF que ayuda a mantener este envolvimiento ajustado. En el proceso, la cepa torsional sobre el ADN puede ayudar en la fusión de ADN en el promotor, formando la burbuja de transcripción.
  7. TFIIH entra en el complejo. TFIIH es un gran complejo de proteínas que contiene entre otros el complejo de cinasa CDK7/cyclin H y una helicasa de ADN. TFIIH tiene tres funciones: Se une específicamente al hilo de plantilla para asegurar que el hilo correcto de ADN se transcriba y se derrite o desbloquea el ADN (dependiente de ATP) para separar los dos hilos utilizando su actividad helicasa. Tiene una actividad kinasa que fosforila el dominio C-terminal (CTD) de Pol II en la serina de aminoácidos. Esto cambia la polimerasa RNA para empezar a producir ARN. Por último, es esencial para Nucleotide Excision Repair (NER) de ADN dañado. TFIIH y TFIIE interactúan fuertemente entre sí. TFIIE afecta la actividad catalítica de TFIIH. Sin TFIIE, TFIIH no desenrollará al promotor.
  8. TFIIH ayuda a crear la burbuja de transcripción y puede ser necesario para la transcripción si la plantilla de ADN no está ya desnaturalizada o si es supercoilada.
  9. El mediador encierra entonces todos los factores de transcripción y Pol II. Interacciona con potenciadores, áreas muy alejadas (abajo o abajo) que ayudan a regular la transcripción.
La formación del complejo de preiniciación (PIC) es análoga al mecanismo observado en la iniciación bacteriana. En las bacterias, el factor sigma reconoce la secuencia promotora y se une a ella. En eucariotas, los factores de transcripción desempeñan esta función.

Complejo de mediador

El Mediador es un complejo multiproteico que funciona como coactivador transcripcional. El complejo Mediador es necesario para la transcripción exitosa de casi todos los promotores de genes de clase II en levaduras. Funciona de la misma manera en mamíferos.El mediador funciona como coactivador y se une al dominio C-terminal (CTD) de la holoenzima ARN polimerasa II, actuando como puente entre esta enzima y los factores de transcripción.

C-terminal domain (CTD)

RNA Pol II en acción, mostrando la extensión CTD al término C de POLR2A.
El dominio carboxiterminal (CTD) de la ARN polimerasa II es la porción de la polimerasa que participa en el inicio de la transcripción del ADN, la protección del transcrito de ARN y la unión al espliceosoma para el empalme del ARN. El CTD suele constar de hasta 52 repeticiones (en humanos) de la secuencia Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Ser. El dominio de repetición carboxiterminal (CTD) es esencial para la vida. Las células que contienen solo ARNPII sin ninguna o con solo un tercio de sus repeticiones son inviables.El CTD es una extensión anexa al extremo C de RPB1, la subunidad más grande de la ARN polimerasa II. Actúa como un andamiaje de unión flexible para numerosos factores nucleares, determinado por los patrones de fosforilación en las repeticiones del CTD. Cada repetición contiene un heptapéptido conservado evolutivamente y repetido, Tyr1-Ser2-Pro3-Thr4-Ser5-Pro6-Ser7, que sufre fosforilaciones reversibles durante cada ciclo de transcripción. Este dominio es inherentemente no estructurado, pero se conserva evolutivamente, y en eucariotas comprende de 25 a 52 copias en tándem de la héptada de repeticiones consenso. Dado que el CTD no suele ser necesario para la iniciación mediada por el factor de transcripción general (GTF) y la síntesis de ARN, no forma parte de la esencia catalítica de la ARNPII, sino que desempeña otras funciones.

CTD fosforilación

La ARNPII puede existir en dos formas: ARNPII0, con un CTD altamente fosforilado, y ARNPIIA, con un CTD no fosforilado. La fosforilación ocurre principalmente en Ser2 y Ser5 de las repeticiones, aunque estas posiciones no son equivalentes. El estado de fosforilación cambia a medida que la ARNPII progresa en el ciclo de transcripción: la ARNPII iniciadora es la forma IIA y la enzima elongadora es la forma II0. Si bien la ARNPII0 consiste en ARN polimerasas con CTD hiperfosforilados, el patrón de fosforilación en cada CTD puede variar debido a la fosforilación diferencial de los residuos Ser2 y Ser5, o a la fosforilación diferencial de las repeticiones a lo largo del CTD. El PCTD (fosfoCTD de una ARNPII0) vincula físicamente el procesamiento del pre-ARNm con la transcripción mediante la vinculación de factores de procesamiento a la elongación de la ARNPII, por ejemplo, la protección del extremo 5′, la escisión del extremo 3′ y la poliadenilación.La fosforilación de Ser5 (Ser5PO4) cerca del extremo 5′ de los genes depende principalmente de la actividad quinasa de TFIIH (Kin28 en levaduras; CDK7 en metazoos). El factor de transcripción TFIIH es una quinasa que hiperfosforila el CTD de la ARN polimerasa (RNAP), lo que provoca que el complejo de ARN polimerasa se aleje del sitio de iniciación. Tras la acción de la quinasa TFIIH, los residuos de Ser2 son fosforilados por CTDK-I en levaduras (quinasa CDK9 en metazoos). Ctk1 (CDK9) actúa en complemento a la fosforilación de la serina 5 y, por lo tanto, se observa en la elongación media y tardía.La CDK8 y la ciclina C (CCNC) son componentes de la holoenzima ARN polimerasa II que fosforilan el dominio carboxiterminal (CTD). La CDK8 regula la transcripción dirigiéndose a las subunidades CDK7/ciclina H del factor general de iniciación de la transcripción IIH (TFIIH), lo que proporciona un enlace entre el mediador y la maquinaria de transcripción basal.El gen CTDP1 codifica una fosfatasa que interactúa con el extremo carboxilo terminal del factor de iniciación de la transcripción TFIIF, un factor de transcripción que regula la elongación y la iniciación por la ARN polimerasa II.La ciclina T1 (CCNT1) también participa en la fosforilación y regulación del CTD RPB1. Esta ciclina se asocia estrechamente y forma un complejo con la quinasa CDK9, y ambas participan en la fosforilación y regulación.
ATP + [DNA-directed RNA polymerase II] > = ADP + [DNA-directed RNA polymerase II] fosfato: catalizada por CDK9 EC 2.7.11.23.
TFIIF y FCP1 cooperan para el reciclaje de la ARNPII. FCP1, la fosfatasa CTD, interactúa con la ARN polimerasa II. La transcripción está regulada por el estado de fosforilación de una repetición heptapeptídica. La forma no fosforilada, ARNPIIA, se recluta al complejo de iniciación, mientras que la polimerasa de elongación se encuentra con ARNPII0. La ARNPII se cicla durante la transcripción. La actividad de la fosfatasa CTD está regulada por dos GTF (TFIIF y TFIIB). La subunidad grande de TFIIF (RAP74) estimula la actividad de la fosfatasa CTD, mientras que TFIIB inhibe la estimulación mediada por TFIIF. La desfosforilación de CTD altera la migración de la subunidad más grande de la ARNPII (RPB1).

5' capping

El dominio carboxiterminal también es el sitio de unión del complejo sintetizador y de unión de la caperuza. En eucariotas, tras la transcripción del extremo 5' de un transcrito de ARN, el complejo sintetizador de la caperuza en el CTD eliminará el gammafosfato del 5'-fosfato y unirá un GMP, formando un enlace 5',5'-trifosfato. El complejo sintetizador se desprende y la caperuza se une al complejo de unión de la caperuza (CBC), que a su vez está unido al CTD.La tapa 5' de los transcritos de ARN eucariotas es importante para la unión del transcrito de ARNm al ribosoma durante la traducción, al CTD de la ARN polimerasa y previene la degradación del ARN.

Spliceosome

El dominio carboxiterminal también es el sitio de unión de los factores del espliceosoma que participan en el empalme del ARN. Estos permiten el empalme y la eliminación de intrones (en forma de lazo) durante la transcripción del ARN.

Mutación en la CTD

Se han realizado importantes estudios en los que se logró la inactivación de aminoácidos específicos en el CTD. Los resultados indican que las mutaciones de truncamiento del CTD de la ARN polimerasa II afectan la capacidad de inducir la transcripción de un subconjunto de genes in vivo, y la falta de respuesta a la inducción se relaciona con las secuencias activadoras aguas arriba de estos genes.

Complejo de vigilancia genómica

Varias proteínas miembros del complejo de vigilancia del genoma asociado a BRCA1 (BASC) se asocian con la ARN polimerasa II y desempeñan un papel en la transcripción.El factor de transcripción TFIIH participa en la iniciación de la transcripción y la reparación del ADN. MAT1 (de "ménage à trois-1") participa en el ensamblaje del complejo CAK. CAK es una proteína multisubunidad que incluye CDK7, ciclina H (CCNH) y MAT1. CAK es un componente esencial del factor de transcripción TFIIH, que participa en la iniciación de la transcripción y la reparación del ADN.La vía de reparación por escisión de nucleótidos (NER) es un mecanismo para reparar daños en el ADN. ERCC2 participa en la NER acoplada a la transcripción y es miembro integral del complejo factor de transcripción basal BTF2/TFIIH. ERCC3 es una helicasa de ADN dependiente de ATP que actúa en la NER. También es una subunidad del factor de transcripción basal 2 (TFIIH) y, por lo tanto, participa en la transcripción de clase II. XPG (ERCC5) forma un complejo estable con TFIIH, activo en la transcripción y en la NER. ERCC6 codifica una proteína de unión al ADN importante en la reparación por escisión acoplada a la transcripción. ERCC8 interactúa con la proteína del síndrome de Cockayne tipo B (CSB), con p44 (GTF2H2), una subunidad del factor de transcripción IIH de la ARN polimerasa II, y con ERCC6. Participa en la reparación por escisión acoplada a la transcripción.Se observan mayores tasas de error en la transcripción por la ARN polimerasa II en presencia de Mn2+ en comparación con Mg2+.

Coactivadores de transcripción

El gen EDF1 codifica una proteína que actúa como coactivador transcripcional al interconectar la proteína de unión al elemento TATA (TBP), el factor de transcripción general, y activadores específicos del gen.Los complejos TFIID y el coactivador del mediador humano (THRAP3) (complejo mediador, más proteína THRAP3) se ensamblan cooperativamente en el ADN promotor, a partir del cual pasan a formar parte de la holoenzima ARNPII.

Transcripción

El ensamblaje completo de la holoenzima con los factores de transcripción y la ARN polimerasa II unida al promotor forma el complejo de iniciación de la transcripción eucariota. La transcripción en el dominio de arqueas es similar a la transcripción en eucariotas.La transcripción comienza con la correspondencia de los NTP con el primer y segundo NTP en la secuencia de ADN. Este, como la mayor parte del resto de la transcripción, es un proceso que depende de la energía y que consume trifosfato de adenosina (ATP) u otros NTP.

Limpieza de promotores

Tras la síntesis del primer enlace, la ARN polimerasa debe liberar el promotor. Durante este tiempo, existe una tendencia a liberar el transcrito de ARN y producir transcripciones truncadas. Esto se denomina iniciación abortiva y es común tanto en eucariotas como en procariotas. La iniciación abortiva continúa hasta que el factor σ se reorganiza, dando lugar al complejo de elongación de la transcripción (que genera una huella móvil de 35 pb). El factor σ se libera antes de que se sinteticen los 80 nucleótidos de ARNm. Una vez que el transcrito alcanza aproximadamente los 23 nucleótidos, ya no se desliza y puede producirse la elongación.

Reglamento de iniciación

Debido a la variedad de genes que transcribe la Pol II, esta es la polimerasa que experimenta mayor regulación por diversos factores en cada etapa de la transcripción. También es una de las más complejas en cuanto a los cofactores de la polimerasa involucrados.La iniciación está regulada por numerosos mecanismos. Estos pueden dividirse en dos categorías principales: La iniciación está regulada por numerosos mecanismos.
  1. Intromisión de proteínas.
  2. Regulación por fosforilación.

Regulación por interferencia de proteínas

La interferencia proteica es el proceso mediante el cual una proteína de señalización interactúa, ya sea con el promotor o con alguna etapa del complejo parcialmente construido, para impedir la construcción posterior del complejo de la polimerasa, impidiendo así su iniciación. En general, se trata de una respuesta muy rápida y se utiliza para el control preciso de genes individuales y para procesos en cascada para un grupo de genes útiles en condiciones específicas (por ejemplo, genes de reparación del ADN o genes de choque térmico).La inhibición de la estructura de la cromatina es el proceso en el que el promotor queda oculto por la estructura de la cromatina. Esta estructura está controlada por la modificación postraduccional de las histonas implicadas y conduce a niveles macroscópicos de transcripción altos o bajos. Véase: cromatina, histona y nucleosoma.Estos métodos de control pueden combinarse en un método modular, lo que permite una especificidad muy alta en el control de la iniciación de la transcripción.

Regulación por fosforilación

La subunidad más grande de la Pol II (Rpb1) tiene un dominio en su extremo C-terminal llamado CTD (dominio C-terminal). Este es el objetivo de las quinasas y fosfatasas. La fosforilación del CTD es un importante mecanismo de regulación, ya que permite la atracción y el rechazo de factores que intervienen en el proceso de transcripción. El CTD puede considerarse una plataforma para los factores de transcripción.El CTD consiste en repeticiones de un motivo de aminoácidos, YSPTSPS, del cual se pueden fosforilar serinas y treoninas. El número de estas repeticiones varía: la proteína de mamíferos contiene 52, mientras que la proteína de levadura contiene 26. La mutagénesis dirigida de la proteína de levadura ha demostrado que se necesitan al menos 10 repeticiones para su viabilidad. Existen muchas combinaciones posibles de fosforilaciones en estas repeticiones, las cuales pueden cambiar rápidamente durante la transcripción. La regulación de estas fosforilaciones y sus consecuencias para la asociación de factores de transcripción desempeña un papel fundamental en la regulación de la transcripción.Durante el ciclo de transcripción, el CTD de la subunidad grande de la ARN polimerasa II se fosforila reversiblemente. La ARN polimerasa II que contiene CTD no fosforilado se recluta al promotor, mientras que la forma hiperfosforilada de CTD participa en la transcripción activa. La fosforilación ocurre en dos sitios dentro de la repetición heptapeptídica: la serina 5 y la serina 2. La fosforilación de la serina 5 se limita a las regiones promotoras y es necesaria para el inicio de la transcripción, mientras que la fosforilación de la serina 2 es importante para la elongación del ARNm y el procesamiento del extremo 3'.

Elongation

El proceso de elongación consiste en la síntesis de una copia del ADN en ARN mensajero. La ARN Pol II une los nucleótidos complementarios del ARN con el ADN molde mediante el apareamiento de bases Watson-Crick. Estos nucleótidos del ARN se ligan, dando lugar a una cadena de ARN mensajero.A diferencia de la replicación del ADN, la transcripción del ARNm puede involucrar múltiples ARN polimerasas en una sola plantilla de ADN y múltiples rondas de transcripción (amplificación de un ARNm específico), por lo que se pueden producir rápidamente muchas moléculas de ARNm a partir de una sola copia de un gen.La elongación también implica un mecanismo de corrección que puede reemplazar bases incorporadas incorrectamente. En eucariotas, esto puede corresponder a breves pausas durante la transcripción que permiten la unión de los factores de edición de ARN apropiados. Estas pausas pueden ser intrínsecas a la ARN polimerasa o deberse a la estructura de la cromatina.

Regulación del alargamiento

Los promotores de elongación de la ARN polimerasa II se pueden resumir en tres clases:
  1. Los factores afectados por el arresto dependiente de drogas y secuencias, por ejemplo, las familias de proteínas SII (TFIIS) y P-TEFb.
  2. Estructura de cromatina factores orientados. Basado en las modificaciones post-traduccionarias de la piedra caliza – fosforilación, acetilación, metilación y ubiquinación.
    Ver: cromatina, histone y núcleo
  3. Catalisis RNA Pol II mejora los factores. Mejorar el Vmax o Km de RNA Pol II, mejorando así la calidad catalítica de la enzima polimerasa. Por ejemplo, familias TFIIF, Elongin y ELL.
    Ver: Enzyme kinetics, Henri–Michaelis–Menten kinetics, Michaelis constant, and Lineweaver–Burk plot
En cuanto a la iniciación, la interferencia proteica, conocida como los "factores de detención dependientes de fármaco/secuencia" y los "factores que mejoran la catálisis de la ARN polimerasa II", proporciona una respuesta muy rápida y se utiliza para el control preciso de genes individuales. La regulación negativa de la elongación también es posible, en este caso generalmente bloqueando el progreso de la polimerasa o desactivándola.Los factores que controlan la estructura de la cromatina son más complejos que los que controlan la iniciación. A menudo, el factor que altera la cromatina se une al complejo de la polimerasa, alterando las histonas al encontrarlas y proporcionando una "memoria" semipermanente de la promoción y transcripción previas.

Terminación

La terminación es el proceso de ruptura del complejo de la polimerasa y la terminación de la cadena de ARN. En eucariotas que utilizan la ARN Pol II, esta terminación es muy variable (hasta 2000 bases) y depende de la modificación postranscripcional.La regulación en la terminación es escasa, aunque se ha propuesto que el ARN recién transcrito se mantiene en su lugar si se inhibe la terminación adecuada, lo que permite una expresión muy rápida de genes ante un estímulo. Esto aún no se ha demostrado en eucariotas.

Fábrica de transcripción

Las holoenzimas de transcripción de la ARN polimerasa II activas pueden agruparse en el núcleo, en sitios discretos denominados fábricas de transcripción. Existen aproximadamente 8000 de estas fábricas en el nucleoplasma de una célula HeLa, pero solo entre 100 y 300 focos de ARN polimerasa II por núcleo en las células eritroides, al igual que en muchos otros tipos de tejidos. El número de fábricas de transcripción en los tejidos es mucho más limitado de lo que indicaban estimaciones previas a partir de células cultivadas. Dado que una unidad de transcripción activa suele estar asociada a una sola holoenzima de la ARN polimerasa II, una fábrica de la polimerasa II puede contener, en promedio, aproximadamente 8 holoenzimas. No se ha observado colocalización de genes transcritos al utilizar células cultivadas similares a fibroblastos. Los tipos de tejidos diferenciados o comprometidos tienen un número limitado de sitios de transcripción disponibles. Se estima que las células eritroides expresan al menos 4000 genes, por lo que muchos genes se ven obligados a buscar y compartir la misma fábrica.La posición intranuclear de muchos genes se correlaciona con su estado de actividad. Durante la transcripción in vivo, los genes activos distales se organizan dinámicamente en subcompartimentos nucleares compartidos y se colocalizan en la misma fábrica de transcripción a altas frecuencias. El movimiento hacia o desde estas fábricas resulta en la activación (On) o la disminución (Off) de la transcripción, en lugar de mediante el reclutamiento y ensamblaje de un complejo de transcripción. Generalmente, los genes migran a fábricas preensambladas para la transcripción.Un gen expresado se ubica preferentemente fuera de su territorio cromosómico, mientras que un gen inactivo estrechamente vinculado se ubica dentro.

Estabilidad de Holoenzyme

La estabilidad de la holoenzima ARN polimerasa II determina el número de pares de bases que pueden transcribirse antes de que pierda su capacidad de transcripción. La longitud del CTD es esencial para la estabilidad de la ARN polimerasa II. Se ha demostrado que la estabilidad de la ARN polimerasa II está regulada por la hidroxilación de prolina postraduccional. El complejo de la proteína supresora de tumores von Hippel-Lindau (pVHL, GeneID humano: 7428) se une a la subunidad grande hiperfosforilada del complejo ARN polimerasa II, de forma dependiente de la hidroxilación de prolina y la fosforilación del CTD, dirigiéndola para su ubiquitinación.

Véase también

  • Polimerasa de ARN I
  • Polimerasa de ARN III
  • Modificación post-transcripción
  • Transcripción (genética)
  • transcripción Eukaryotic

Referencias

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  • Más información en Berkeley National Lab
  • RNA+Polymerase+II en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.
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