HMGB1

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La proteína grupo de alta movilidad 1, también conocida como proteína del grupo de alta movilidad 1 (HMG-1) y anfoterina, es una proteína que, en los humanos, está codificada por el gen HMGB1.

La HMG-1 pertenece al grupo de alta movilidad y contiene un dominio HMG-box.

Función

Al igual que las histonas, la HMGB1 es una de las proteínas más importantes de la cromatina. En el núcleo, la HMGB1 interactúa con nucleosomas, factores de transcripción e histonas. Esta proteína nuclear organiza el ADN y regula la transcripción. Tras unirse, la HMGB1 dobla el ADN, lo que facilita la unión de otras proteínas. La HMGB1 participa en la transcripción de muchos genes al interactuar con diversos factores de transcripción. También interactúa con los nucleosomas para liberar el ADN compactado y remodelar la cromatina. El contacto con las histonas centrales modifica la estructura de los nucleosomas.La presencia de HMGB1 en el núcleo depende de modificaciones postraduccionales. Cuando la proteína no está acetilada, permanece en el núcleo, pero la hiperacetilación de los residuos de lisina provoca su translocación al citosol.Se ha demostrado que la HMGB1 desempeña un papel importante al ayudar a la endonucleasa RAG a formar un complejo emparejado durante la recombinación V(D)J.

Papel en la inflamación

La HMGB1 es secretada por células inmunitarias (p. ej., macrófagos, monocitos y células dendríticas) a través de una vía secretora sin líder. Los macrófagos y monocitos activados secretan HMGB1 como citocina mediadora de la inflamación. Los anticuerpos que neutralizan la HMGB1 confieren protección contra el daño y la lesión tisular durante la artritis, la colitis, la isquemia, la sepsis, la endotoxemia y el lupus eritematoso sistémico. El mecanismo de inflamación y daño consiste en la unión a los receptores tipo Toll TLR2 y TLR4, que median la activación de la liberación de citocinas por los macrófagos dependiente de HMGB1. Esto sitúa a la HMGB1 en la intersección de las respuestas inflamatorias estériles e infecciosas.La ADP-ribosilación de HMGB1 por PARP1 inhibe la eliminación de células apoptóticas, lo que mantiene la inflamación. La unión de TLR4 por HMGB1 o lipopolisacárido (LPS) mantiene la ADP-ribosilación de HMGB1 por PARP1, actuando así como un bucle de amplificación de la inflamación.Se ha propuesto el uso de HMGB1 como adyuvante para vacunas de ADN. Se ha demostrado que la HMGB1 liberada por las células tumorales media la respuesta inmunitaria antitumoral mediante la activación de la señalización del receptor tipo Toll 2 (TLR2) en células dendríticas (CD) infiltradas en el glioblastoma multiforme (GBM) de la médula ósea.

Interacciones

HMGB1 debe interactuar con p53.

HMGB1 es una proteína nuclear que se une al ADN y actúa como factor de unión a la cromatina estructural. También puede liberarse de las células, en una forma extracelular en la que puede unirse a receptores tipo Toll (TLR) o a un receptor inflamatorio llamado receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE). La liberación celular parece implicar dos procesos distintos: necrosis, en cuyo caso las membranas celulares se permeabilizan y los componentes intracelulares pueden difundirse fuera de la célula; y alguna forma de secreción activa o facilitada inducida por la señalización a través del NF-κB. HMGB1 también se transloca al citosol en condiciones de estrés, como el aumento de ROS dentro de las células. En estas condiciones, HMGB1 promueve la supervivencia celular al mantener la autofagia mediante interacciones con beclin-1. Se considera ampliamente una proteína antiapoptótica.HMGB1 puede interactuar con ligandos TLR y citocinas, y activa las células a través de múltiples receptores de superficie, incluidos TLR2, TLR4 y RAGE.

Interacción vía TLR4

Algunas acciones de HMGB1 están mediadas por los receptores tipo Toll (TLR). La interacción entre HMGB1 y TLR4 provoca la sobreexpresión de NF-κB, lo que conlleva un aumento en la producción y liberación de citocinas. HMGB1 también puede interactuar con TLR4 en los neutrófilos para estimular la producción de especies reactivas de oxígeno por la NADPH oxidasa. El complejo HMGB1-LPS activa TLR4 y provoca la unión de proteínas adaptadoras (MyD88 y otras), lo que conduce a la transducción de señales y a la activación de diversas cascadas de señalización. El efecto posterior de esta señalización es la activación de MAPK y NF-κB, lo que provoca la producción de moléculas inflamatorias como las citocinas.

Significado clínico

La HMGB1 se ha propuesto como diana para la terapia contra el cáncer, así como un vector para reducir la inflamación causada por la infección por SARS-CoV-2. También sirve como biomarcador para la enfermedad post-COVID-19.La ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), una enfermedad neurodegenerativa, está causada por una mutación en el gen de la ataxina 1. En un modelo murino de SCA1, la proteína ataxina 1 mutante medió la reducción o inhibición de HMGB1 en las mitocondrias neuronales. HMGB1 regula cambios en la arquitectura del ADN esenciales para la reparación del daño en el ADN. En el modelo murino de SCA1, la sobreexpresión de la proteína HMGB1 mediante la introducción de un vector viral portador del gen HMGB1 facilitó la reparación del daño en el ADN mitocondrial, mejoró la neuropatología y los defectos motores de los ratones con SCA1, y también prolongó su esperanza de vida. Por lo tanto, el deterioro de la función de HMGB1 parece desempeñar un papel clave en la patogénesis de la SCA1.Recientemente, un estudio evidenció una asociación entre los niveles elevados de HMGB1, la atención al detalle y la sistematización en niños con trastorno del espectro autista (TEA) de alto funcionamiento sin medicación. Esto sugiere que los procesos inflamatorios mediados por HMGB1 podrían influir en la alteración de los mecanismos neurobiológicos que regulan los procesos cognitivos en el TEA. En este estudio, las concentraciones séricas de HMGB1 en niños con TEA fueron significativamente mayores que en niños con desarrollo normal. Además, las concentraciones séricas de HMGB1 se correlacionaron positivamente con la puntuación de atención al detalle del Cociente Autista (CA) y la puntuación total del Cociente de Sistematización (CS) en el grupo con TEA. Sin embargo, la evidencia exhaustiva en niños es limitada, lo que resalta la necesidad de una investigación exhaustiva para comprender los posibles mecanismos que vinculan la HMGB1 con las características principales del TEA. No obstante, se ha sugerido que la HMGB1 podría ser un marcador inflamatorio fiable, lo que explicaría la relación entre los procesos inflamatorios y varios rasgos autistas y, por lo tanto, una posible diana terapéutica en este trastorno del desarrollo neurológico.

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  • PDBe-KB ofrece una visión general de toda la información de la estructura disponible en el PDB para la proteína del grupo humano de alta movilidad B1 (HMGB1)
  • PDBe-KB ofrece una visión general de toda la información de la estructura disponible en la PDB para la proteína de grupo de alta movilidad de rata B1 (HMGB1)
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