HMG-CoA reductasa
HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa, símbolo oficial HMGCR) es la tasa -enzima controladora (dependiente de NADH, EC 1.1.1.88; dependiente de NADPH, EC 1.1.1.34) de la vía del mevalonato, la vía metabólica que produce colesterol y otros isoprenoides. HMGCR cataliza la conversión de HMG-CoA en ácido mevalónico, un paso necesario en la biosíntesis del colesterol. Normalmente, en las células de mamíferos, esta enzima se suprime competitivamente para controlar su efecto. Esta enzima es el objetivo de los medicamentos para reducir el colesterol ampliamente disponibles, conocidos colectivamente como estatinas, que ayudan a tratar la dislipidemia.
La HMG-CoA reductasa está anclada en la membrana del retículo endoplásmico y durante mucho tiempo se consideró que tenía siete dominios transmembrana, con el sitio activo ubicado en un largo dominio carboxilo terminal en el citosol. La evidencia más reciente muestra que contiene ocho dominios transmembrana.
En humanos, el gen de la HMG-CoA reductasa (NADPH) se encuentra en el brazo largo del quinto cromosoma (5q13.3-14). Enzimas relacionadas que tienen la misma función también están presentes en otros animales, plantas y bacterias.
Estructura
La isoforma principal (isoforma 1) de la HMG-CoA reductasa en humanos tiene una longitud de 888 aminoácidos. Es una proteína transmembrana politópica (lo que significa que posee muchos segmentos transmembrana alfa helicoidales). Contiene dos dominios principales:
- un dominio N-terminal de detección de esterol (SSD, intervalo de aminoácidos: 88–218). El SSD relacionado de SCAP ha demostrado que une el colesterol.
- a dominio catalítico C-terminal (intervalo de aminoácidos: 489-871), es decir, el dominio de reductasa 3-hidroxi-3-metilo-glutarilo-CoA. Este dominio es necesario para la actividad enzimática adecuada de la proteína.
La isoforma 2 tiene 835 aminoácidos de longitud. Esta variante es más corta porque carece de un exón en la región media (aminoácidos 522–574). Esto no afecta a ninguno de los dominios antes mencionados.
Función
HMGCR cataliza la conversión de HMG-CoA en ácido mevalónico, un paso necesario en la biosíntesis del colesterol:
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Normalmente, en las células de los mamíferos, esta enzima es suprimida competitivamente por el colesterol derivado de la internalización y degradación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) a través del receptor de LDL, así como por especies oxidadas de colesterol. Los inhibidores competitivos de la reductasa inducen la expresión de receptores de LDL en el hígado, lo que a su vez aumenta el catabolismo del LDL plasmático y reduce la concentración plasmática de colesterol, que quienes aceptan la hipótesis estándar de los lípidos consideran un determinante importante de la aterosclerosis. . Esta enzima es, por lo tanto, el objetivo de los medicamentos para reducir el colesterol ampliamente disponibles, conocidos colectivamente como estatinas (consulte la sección Medicamentos para obtener más información).
En Drosophila Melanogaster, Hmgcr es el homólogo del HMGCR humano y desempeña funciones cruciales en la regulación del metabolismo energético y la ingesta de alimentos, pero también en la homeostasis del sueño a través de mecanismos centrales, según estos estudios.
, https://www.mdpi.com/2073-4409/11/6/970 y https://www.mdpi.com/1424-8247/15/1/79
Mapa de ruta interactivo
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Inhibidores
Drogas
Los medicamentos que inhiben la HMG-CoA reductasa, conocidos colectivamente como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (o "estatinas"), se utilizan para reducir el colesterol sérico como medio para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Estos medicamentos incluyen rosuvastatina (CRESTOR), lovastatina (Mevacor), atorvastatina (Lipitor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol), pitavastatina (Livalo) y simvastatina (Zocor). El extracto de arroz de levadura roja, una de las fuentes fúngicas a partir de las cuales se descubrieron las estatinas, contiene varias moléculas naturales conocidas como monacolinas que reducen el colesterol. El más activo de ellos es la monacolina K o lovastatina (anteriormente vendida con el nombre comercial de Mevacor y ahora disponible como lovastatina genérica).
Vytorin es un medicamento que combina el uso de simvastatina y ezetimiba, que retarda la formación de colesterol en cada célula del cuerpo, junto con ezetimiba que reduce la absorción de colesterol, generalmente en aproximadamente un 53 %, en los intestinos.
Las estatinas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, son competentes para reducir los niveles de colesterol y reducir las enfermedades relacionadas con el corazón. Sin embargo, ha habido controversias en torno al potencial de las estatinas para aumentar el riesgo de diabetes mellitus de nueva aparición (NOD). Los experimentos han demostrado que la homeostasis de la glucosa y el colesterol está regulada por las estatinas. La HMG-CoA reductasa (HMGCR) convierte la HMG-CoA en ácido mevalónico. Por tanto, cuando se reducen las actividades de HMGCR, también se reducen los colesteroles asociados a las células. Esto da como resultado la activación de vías de señalización mediadas por SREBP-2. La activación de SREBP-2 para la homeostasis del colesterol es crucial para la regulación positiva del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) (LDLR). La eliminación de partículas de LDL de la circulación sanguínea mejora cuando aumenta la cantidad de LDLR en los hepatocitos. Debido a la eliminación de partículas de lipoproteínas aterogénicas, como las LDL y las lipoproteínas de densidad intermedia, los inhibidores de HMGCR han demostrado ser eficaces para reducir las enfermedades cardiovasculares de la circulación sanguínea, lo que está representado por la reducción de los niveles de colesterol LDL. En muchos estudios, las estatinas lipófilas se muestran como más diabetogénicas, posiblemente debido al hecho de que pueden difundirse fácilmente en las células e inhibir la producción de isoprenoides, que se vuelven más potentes. Además, se ha demostrado que las estatinas también cambian los niveles de glucosa.
Hormonas
La HMG-CoA reductasa se activa cuando la glucosa en sangre es alta. Las funciones básicas de la insulina y el glucagón son mantener la homeostasis de la glucosa. Por lo tanto, al controlar los niveles de azúcar en sangre, afectan indirectamente la actividad de la HMG-CoA reductasa, pero una disminución en la actividad de la enzima es causada por la proteína quinasa activada por AMP, que responde a un aumento en la concentración de AMP, así como a la leptina.
Importancia clínica
Dado que la reacción catalizada por la HMG-CoA reductasa es el paso limitante de la síntesis de colesterol, esta enzima representa el único objetivo principal de los fármacos contemporáneos para reducir el colesterol en humanos. La importancia médica de la HMG-CoA reductasa ha seguido expandiéndose más allá de su papel directo en la síntesis de colesterol tras el descubrimiento de que las estatinas pueden ofrecer beneficios para la salud cardiovascular independientemente de la reducción del colesterol. Se ha demostrado que las estatinas tienen propiedades antiinflamatorias, probablemente como resultado de su capacidad para limitar la producción de isoprenoides clave que se requieren para partes de la respuesta inflamatoria. Cabe señalar que el bloqueo de la síntesis de isoprenoides por parte de las estatinas se ha mostrado prometedor en el tratamiento de un modelo de ratón de esclerosis múltiple, una enfermedad inflamatoria autoinmune.
La inhibición de la HMG-CoA reductasa por las estatinas disminuye en pacientes con diabetes tipo 2, lo que resulta en una menor inhibición del desarrollo de la placa ateromatosa coronaria.
La HMG-CoA reductasa es una importante enzima del desarrollo. La inhibición de su actividad y la consiguiente falta de isoprenoides que produce pueden provocar defectos en la migración de las células germinales, así como hemorragia intracerebral.
La mutación homocigota de HMGCR puede conducir a una forma de miopatía de la faja de la extremidad que puede compartir características con miopatía leve inducida por estatinas. El síndrome clínico se invirtió parcialmente en un sistema modelo por suplementación con la metabolita aguas abajo mevalonolactona.
La presencia de anticuerpos anti HMG-CoA reductasa se observa en personas con miopatía autoinmune asociada a estatinas, que es una forma muy rara de daño muscular causado por el sistema inmune en las personas que toman medicamentos de estatinas. El mecanismo exacto no está claro. Una combinación de hallazgos consistentes sobre el examen físico, la presencia de anticuerpos anti HMG-CoA reductasa en una persona con miopatía, evidencia de descomposición muscular y biopsia muscular diagnostican SAAM.
Regulación
La regulación de la reductasa HMG-CoA se logra en varios niveles: transcripción, traducción, degradación y fosforilación.
Transcripción
La transcripción del gen de la reductasa se ve reforzada por la proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP). Esta proteína se une al elemento regulador de esteroles (SRE), ubicado en el extremo 5' extremo del gen de la reductasa después de un procesamiento proteolítico controlado. Cuando SREBP está inactiva, se une al RE o a la membrana nuclear con otra proteína llamada proteína activadora de escisión de SREBP (SCAP). SCAP detecta una concentración baja de colesterol y transporta SREBP a la membrana de Golgi, donde una proteólisis consecutiva por S1P y S2P escinde SREBP en una forma nuclear activa, nSREBP. Las nSREBP migran al núcleo y activan la transcripción de genes que contienen SRE. El factor de transcripción nSREBP tiene una vida corta. Cuando aumentan los niveles de colesterol, Insigs retiene el complejo SCAP-SREBP en la membrana del RE impidiendo su incorporación a las vesículas COPII.
Traducción
La traducción del ARNm es inhibida por un derivado del mevalonato, que se ha informado que es el isoprenoide farnesol, aunque este papel ha sido cuestionado.
Degradación
Los niveles crecientes de esteroles aumentan la susceptibilidad de la enzima reductasa a la degradación asociada al RE (ERAD) y a la proteólisis. Se cree que las hélices 2 a 6 (un total de 8) del dominio transmembrana de la HMG-CoA reductasa detectan niveles elevados de colesterol (no se ha demostrado la unión directa del esterol a la SSD de la HMG-CoA reductasa). Los residuos de lisina 89 y 248 pueden volverse ubiquinados por las ligasas E3 residentes en el RE. La identidad de las múltiples ligasas E3 involucradas en la degradación de HMG-CoA es controvertida, y los candidatos sugeridos son AMFR, Trc8 y RNF145. La participación de AMFR y Trc8 ha sido cuestionada.
Fosforilación
La regulación a corto plazo de la HMG-CoA reductasa se logra mediante la inhibición por fosforilación (de la serina 872, en humanos). Hace décadas, se creía que una cascada de enzimas controlaba la actividad de la HMG-CoA reductasa: se pensaba que una HMG-CoA reductasa quinasa inactivaba la enzima y, a su vez, se consideraba que la quinasa se activaba mediante la fosforilación por la HMG-CoA reductasa quinasa. quinasa. Una excelente revisión sobre la regulación de la vía del mevalonato realizada por los premios Nobel Joseph Goldstein y Michael Brown añade detalles: la HMG-CoA reductasa es fosforilada e inactivada por una proteína quinasa activada por AMP, que también fosforila e inactiva la acetil-CoA carboxilasa, la enzima limitante de la velocidad. enzima de la biosíntesis de ácidos grasos. Por lo tanto, ambas vías que utilizan acetil-CoA para la síntesis de lípidos se inactivan cuando la carga de energía es baja en la célula y las concentraciones de AMP aumentan. Se han realizado muchas investigaciones sobre la identidad de las quinasas anteriores que fosforilan y activan la proteína quinasa activada por AMP.
Bastante recientemente, se ha identificado a LKB1 como una probable AMP quinasa quinasa, que parece implicar la señalización de calcio/calmodulina. Es probable que esta vía transduzca señales de leptina, adiponectina y otras moléculas de señalización.
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