Historia de la quimioterapia contra el cáncer.
La era de la quimioterapia contra el cáncer comenzó en la década de 1940 con el primer uso de mostazas nitrogenadas y fármacos antagonistas del ácido fólico. La revolución de la terapia dirigida ha llegado, pero muchos de los principios y limitaciones de la quimioterapia descubiertos por los primeros investigadores todavía se aplican.
Comienzos
Los inicios de la era moderna de la quimioterapia contra el cáncer se remontan directamente a la introducción alemana de la guerra química durante la Primera Guerra Mundial. Entre los agentes químicos utilizados, el gas mostaza fue particularmente devastador. Aunque prohibido por el Protocolo de Ginebra de 1925, el advenimiento de la Segunda Guerra Mundial generó preocupación sobre la posible reintroducción de la guerra química. Estas preocupaciones llevaron al descubrimiento de la mostaza nitrogenada, un agente de guerra química, como tratamiento eficaz para algunos tipos de cáncer. El Departamento de Defensa de Estados Unidos reclutó a dos farmacólogos de la Facultad de Medicina de Yale, Louis S. Goodman y Alfred Gilman, para investigar posibles aplicaciones terapéuticas de agentes de guerra química. Goodman y Gilman observaron que el gas mostaza era un agente demasiado volátil para ser adecuado para experimentos de laboratorio. Intercambiaron una molécula de nitrógeno por azufre y obtuvieron un compuesto más estable en la mostaza nitrogenada. Un año después del inicio de su investigación, un ataque aéreo alemán en Bari, Italia, expuso a más de 1000 personas al cargamento secreto del SS John Harvey compuesto de bombas de gas mostaza. Posteriormente, el Dr. Stewart Francis Alexander, un teniente coronel experto en guerra química, fue enviado para investigar las consecuencias. Las autopsias de las víctimas sugirieron que se había producido una profunda supresión linfoide y mieloide después de la exposición. En su informe, el Dr. Alexander teorizó que dado que el gas mostaza prácticamente detuvo la división de ciertos tipos de células somáticas cuya naturaleza era dividirse rápidamente, también podría usarse para ayudar a suprimir la división de ciertos tipos de células cancerosas. .
Utilizando esa información, Goodman y Gilman razonaron que este agente podría usarse para tratar el linfoma, un tumor de células linfoides. Primero crearon un modelo animal estableciendo linfomas en ratones y demostraron que podían tratarlos con agentes mostaza. A continuación, en colaboración con el cirujano torácico, Gustaf Lindskog, inyectaron un agente relacionado, la mustina (el prototipo de quimioterapia anticancerígena con mostaza nitrogenada), en un paciente con linfoma no Hodgkin. El paciente, un inmigrante polaco en Connecticut conocido en la literatura sólo como JD, recibió sus primeras inyecciones el 27 de agosto de 1942 a las 10 a.m. Los médicos observaron una reducción dramática en las masas tumorales del paciente. Aunque el efecto duró sólo unas pocas semanas y el paciente tuvo que regresar para recibir otro tratamiento, ese fue el primer paso para darse cuenta de que el cáncer podía tratarse con agentes farmacológicos. El paciente finalmente murió de cáncer el 1 de diciembre de 1942, 96 días después de su primera dosis. La publicación de los primeros ensayos clínicos se publicó en 1946 en el The New York Times.
Antifolatos
Poco después de la Segunda Guerra Mundial, comenzó un segundo enfoque para la terapia farmacológica del cáncer. Sidney Farber, patólogo de la Facultad de Medicina de Harvard, estudió los efectos del ácido fólico en pacientes con leucemia. El ácido fólico, una vitamina crucial para el metabolismo del ADN (en aquella época no se conocía la importancia del ADN), había sido descubierto por Lucy Wills, cuando trabajaba en la India, en 1937. Parecía estimular la proliferación de la leucemia linfoblástica aguda ( ALL) cuando se administra a niños con este cáncer. En uno de los primeros ejemplos de diseño racional de fármacos (en lugar de descubrimiento accidental), Farber utilizó análogos de folato sintetizados por Harriett Kiltie y Yellapragada Subbarow de Lederle Laboratories. Estos análogos, primero la aminopterina y luego la ametopterina (ahora metotrexato), eran antagonistas del ácido fólico y bloqueaban la función de las enzimas que requieren folato. Cuando se administraron a niños con LLA en 1948, estos agentes se convirtieron en los primeros fármacos en inducir la remisión en niños con LLA. Las remisiones fueron breves, pero el principio era claro: los antifolatos podían suprimir la proliferación de células malignas y, por tanto, restablecer la función normal de la médula ósea. Farber encontró resistencia a realizar sus estudios en un momento en que la creencia médica común era que la leucemia era incurable y que se debía permitir que los niños murieran en paz. Posteriormente, el informe de Farber de 1948 en el New England Journal of Medicine fue recibido con incredulidad y burla.
En 1947, Babe Ruth, miembro del Salón de la Fama del Béisbol de las Grandes Ligas, que luchaba contra un cáncer de nasofaringe, se convirtió en uno de los primeros sujetos humanos en recibir un tratamiento con pteroil triglutamato (también conocido por su nombre comercial Teropterin y similar a la aminopterina). El Dr. Richard Lewisohn del Hospital Mount Sinai de Nueva York administró el fármaco y, en el transcurso de varios meses, el estado de Ruth empezó a mejorar. Sin embargo, Ruth murió al año siguiente.
En 1951, Jane C. Wright demostró el uso de metotrexato en tumores sólidos, mostrando remisión en el cáncer de mama. El grupo de Wright fue el primero en demostrar el uso del fármaco en tumores sólidos, a diferencia de las leucemias, que son cánceres de médula. Varios años más tarde, en el Instituto Nacional del Cáncer, Roy Hertz y Min Chiu Li demostraron la remisión completa en mujeres con coriocarcinoma y corioadenoma en 1956, y descubrieron que el metotrexato por sí solo podía curar el coriocarcinoma (1958), una enfermedad maligna de células germinales que se origina en las células trofoblásticas de la placenta. En 1960 Wright et al. produjo remisiones en la micosis fungoide.
6 MP
Joseph Burchenal, en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en Nueva York, con la ayuda de Farber, comenzó su propio estudio de metotrexato y encontró los mismos efectos. Luego decidió tratar de desarrollar anti-metabolitos de la misma manera que Farber, haciendo pequeños cambios en un metabolito necesario por una célula para dividir. Con la ayuda de George Hitchings y Gertrude Elion, se probaron dos químicos farmacéuticos que trabajaban en el Burroughs Wellcome Co. en Tuckahoe, muchos análogos purinos, que culminaron en el descubrimiento de 6-mercaptopurina (6-MP), que posteriormente se mostró como una droga antileucocémica muy activa.
Vinca Alkaloids
El grupo de productos naturales Eli Lilly descubrió que los alcaloides de la vincapervinca de Madagascar (Vinca rosea), descubiertos originalmente en una prueba de fármacos antidiabéticos, bloqueaban la proliferación de células tumorales. Posteriormente se demostró que el efecto antitumoral de los alcaloides de la vinca (p. ej., vincristina) se debe a su capacidad para inhibir los alcaloides de polimerización de microtúbulos y, por tanto, la división celular.
Centro Nacional de Servicios de Quimioterapia del Cáncer
El NCI, encabezado por el Dr. John R. Heller Jr., presionó al Congreso de los Estados Unidos para obtener apoyo financiero para la investigación sobre quimioterapia de segunda generación. En respuesta, el Congreso creó un Centro de Servicio Nacional de Quimioterapia del Cáncer (CCNSC) en el NCI en 1955. Este fue el primer programa federal para promover el descubrimiento de fármacos contra el cáncer; a diferencia de ahora, la mayoría de las compañías farmacéuticas aún no estaban interesadas en desarrollar medicamentos contra el cáncer. El CCNSC desarrolló metodologías y herramientas cruciales (como líneas celulares y modelos animales) para el desarrollo quimioterapéutico.
Quimioterapia combinada
En 1965 se produjo un gran avance en la terapia contra el cáncer. James F. Holland, Emil Freireich y Emil Frei plantearon la hipótesis de que la quimioterapia contra el cáncer debería seguir la estrategia de la terapia con antibióticos para la tuberculosis con combinaciones de fármacos, cada uno con un mecanismo de acción diferente. Es posible que las células cancerosas muten para volverse resistentes a un solo agente, pero al usar diferentes medicamentos concurrentemente sería más difícil para el tumor desarrollar resistencia a la combinación. Holland, Freireich y Frei administraron simultáneamente metotrexato (un antifolato), vincristina (un alcaloide de la Vinca), 6-mercaptopurina (6-MP) y prednisona (denominados en conjunto régimen POMP) e indujeron remisiones a largo plazo en niños con enfermedad aguda. leucemia linfoblástica (LLA). Con refinamientos incrementales de los regímenes originales, utilizando estudios clínicos aleatorios realizados por el Hospital de Investigación Infantil St. Jude, el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (protocolos UKALL) y el grupo de ensayos clínicos alemán Berlín-Frankfurt-Münster (protocolos ALL-BFM) , la LLA en niños se ha convertido en una enfermedad en gran medida curable.
Este enfoque fue extendido a los linfomas en 1963 por Vincent T. DeVita y George Canellos en el NCI, quienes finalmente demostraron a fines de la década de 1960 que la mostaza nitrogenada, la vincristina, la procarbazina y la prednisona (conocido como régimen MOPP) podían curar a los pacientes. con linfoma de Hodgkin y no Hodgkin.
Actualmente, casi todos los regímenes de quimioterapia contra el cáncer exitosos utilizan este paradigma de múltiples medicamentos administrados simultáneamente, llamado quimioterapia combinada o poliquimioterapia.
Terapia adyuvante
Como lo predijeron los estudios en modelos animales, los medicamentos fueron más efectivos cuando se usaron en pacientes con tumores de menor volumen. A partir de esto se desarrolló otra estrategia importante: si la carga tumoral pudiera reducirse primero mediante cirugía, entonces la quimioterapia podría eliminar cualquier célula maligna restante, incluso si no hubiera sido lo suficientemente potente como para destruir el tumor en su totalidad. Este enfoque se denominó "terapia adyuvante".
Emil Frei demostró primero este efecto: dosis altas de metotrexato impidió la recurrencia de osteosarcoma tras la extirpación quirúrgica del tumor primario. 5-fluorouracil, que inhibe la sintasa timidilato, se mostró más tarde para mejorar la supervivencia cuando se utiliza como adyuvante para la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer de colon. Del mismo modo, los ensayos emblemáticos de Bernard Fisher, presidente del Proyecto Nacional de Breast y Bowel Adyuvante, y de Gianni Bonadonna, trabajando en el Istituto Nazionale Tumori di Milano, Italia, demostró que la quimioterapia adyuvante después de la resección quirúrgica completa de los tumores de mama extendió significativamente la supervivencia, especialmente en el cáncer más avanzado.
Descubrimiento de fármacos en el NCI y otros lugares
Las iniciativas de Zubrod
En 1956, C. Gordon Zubrod, que anteriormente había dirigido el desarrollo de agentes antipalúdicos para el ejército de los Estados Unidos, se hizo cargo de la División de Tratamiento del Cáncer del NCI y dirigió el desarrollo de nuevos medicamentos. En las dos décadas que siguieron al establecimiento del NCCSC, una gran red de grupos cooperativos de ensayos clínicos evolucionó bajo los auspicios del NCI para probar agentes anticancerígenos. Zubrod tenía un interés particular en los productos naturales y estableció un amplio programa para recolectar y probar fuentes vegetales y marinas, un programa controvertido que condujo al descubrimiento de taxanos (en 1964) y camptotecinas (en 1966). Ambas clases de fármacos fueron aisladas y caracterizadas por el laboratorio de Monroe Wall en el Research Triangle Institute.
Taxanos
El paclitaxel (Taxol) era un nuevo agente antimitótico que promovía el ensamblaje de microtúbulos. Este agente resultó difícil de sintetizar y sólo podía obtenerse de la corteza del tejo del Pacífico, lo que obligó al NCI a emprender el costoso negocio de recolectar cantidades sustanciales de tejo de tierras públicas. Después de 4 años de pruebas clínicas en tumores sólidos, en 1987 (23 años después de su descubrimiento inicial) se descubrió que era eficaz en la terapia del cáncer de ovario. En particular, este agente, aunque fue desarrollado por el NCI en asociación con Bristol-Myers Squibb, fue comercializado exclusivamente por BMS (que había utilizado la metodología sintética desarrollada por Robert Holton en la Universidad Estatal de Florida), quien obtuvo más de mil millones de dólares de ganancias con Taxol.
Camptotecinas
Otra clase de fármacos originados por el NCI fueron las camptotecinas. La camptotecina, derivada de un árbol ornamental chino, inhibe la topoisomerasa I, una enzima que permite que el ADN se desenrolle. A pesar de mostrarse prometedor en estudios preclínicos, el agente tuvo poca actividad antitumoral en los primeros ensayos clínicos, y la dosis estaba limitada por la toxicidad renal: su anillo de lactona es inestable a pH neutro, por lo que mientras está en el ambiente ácido de los riñones se vuelve activo, dañando el túbulos renales. En 1996, un análogo más estable, el irinotecán, obtuvo la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del cáncer de colon. Posteriormente, este agente también se utilizaría para tratar el cáncer de pulmón y de ovario.
Agentes basados en platino
El cisplatino, un compuesto a base de platino, fue descubierto por un investigador de la Universidad Estatal de Michigan, Barnett Rosenberg, que trabajaba bajo un contrato del NCI. Este fue otro descubrimiento fortuito: Rosenberg inicialmente quería explorar los posibles efectos de un campo eléctrico sobre el crecimiento de bacterias. Observó que las bacterias inesperadamente dejaban de dividirse cuando se las colocaba en un campo eléctrico. Emocionado, pasó meses de pruebas para intentar explicar este fenómeno. Se sintió decepcionado al descubrir que la causa era un artefacto experimental: la inhibición de la división bacteriana se atribuyó a un producto de la electrólisis del electrodo de platino en lugar del campo eléctrico. Sin embargo, este descubrimiento accidental pronto inició una serie de investigaciones y estudios sobre los efectos de los compuestos de platino en la división celular, que culminaron con la síntesis de cisplatino. Este fármaco fue fundamental en la cura del cáncer testicular. Posteriormente, Eve Wiltshaw y otros investigadores del Instituto de Investigación del Cáncer del Reino Unido ampliaron la utilidad clínica de los compuestos de platino con el desarrollo del carboplatino, un derivado del cisplatino con amplia actividad antitumoral y comparativamente menos nefrotoxicidad.
Nitrosoureas
Un segundo grupo con un contrato del NCI, dirigido por John Montgomery en el Southern Research Institute, sintetizó nitrosoureas, un agente alquilante que entrecruza el ADN. El fosfato de fludarabina, un análogo de purina que se ha convertido en un pilar en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica, fue otro desarrollo similar de Montgomery.
Antraciclinas y epipodofilotoxinas
Otras moléculas eficaces también provinieron de la industria durante el período de 1970 a 1990, incluidas las antraciclinas y las epipodofilotoxinas, las cuales inhibieron la acción de la topoisomerasa II, una enzima crucial para la síntesis de ADN.
Cuidados de apoyo durante la quimioterapia
Como es obvio por sus orígenes, las quimioterapias contra el cáncer mencionadas anteriormente son esencialmente venenos. Los pacientes que recibieron estos agentes experimentaron efectos secundarios graves que limitaron las dosis que podían administrarse y, por tanto, limitaron los efectos beneficiosos. Los investigadores clínicos se dieron cuenta de que la capacidad de controlar estas toxicidades era crucial para el éxito de la quimioterapia contra el cáncer.
Hay varios ejemplos dignos de mención. Muchos agentes quimioterapéuticos provocan una profunda supresión de la médula ósea. Esto es reversible, pero lleva tiempo recuperarse. El apoyo con transfusiones de plaquetas y glóbulos rojos, así como antibióticos de amplio espectro en caso de infección durante este período, es crucial para permitir que el paciente se recupere.
También vale la pena mencionar varios factores prácticos. La mayoría de estos agentes causaron náuseas muy graves (denominadas náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (CINV) en la literatura) que, si bien no causaron directamente la muerte de los pacientes, eran insoportables en dosis más altas. El desarrollo de nuevos fármacos para prevenir las náuseas (cuyo prototipo era el ondansetrón) fue de gran utilidad práctica, al igual que el diseño de catéteres intravenosos permanentes (por ejemplo, vías de Hickman y vías PICC) que permitieron la administración segura de quimioterapia y terapia de apoyo.
Trasplante de médula ósea
Una contribución importante durante este período fue el descubrimiento de un medio que permitió la administración de dosis de quimioterapia que antes eran letales. Primero se extrajo la médula ósea del paciente, se administró la quimioterapia y la médula extraída se devolvió al paciente unos días después. Inicialmente se pensó que este enfoque, denominado trasplante autólogo de médula ósea, sería beneficioso para un amplio grupo de pacientes, incluidos aquellos con cáncer de mama avanzado. Sin embargo, estudios rigurosos no han podido confirmar este beneficio y el trasplante autólogo ya no se utiliza ampliamente para los tumores sólidos. Los beneficios curativos demostrados de las altas dosis de quimioterapia que ofrece el rescate autólogo de médula ósea se limitan tanto a pacientes con linfoma de Hodgkin como a pacientes seleccionados con linfoma no Hodgkin en los que ha fracasado la terapia con quimioterapia combinada convencional. El autotrasplante sigue utilizándose como componente del tratamiento de otras neoplasias malignas hematológicas.
Terapia antihormonal
Durante este tiempo se reconoció la contribución hormonal a varias categorías de subtipos de cáncer de mama, lo que llevó al desarrollo de moduladores farmacológicos (por ejemplo, de estrógeno) como el tamoxifeno.
Terapia dirigida
La genética molecular ha descubierto redes de señalización que regulan actividades celulares como la proliferación y la supervivencia. En un cáncer particular, dicha red puede verse radicalmente alterada debido a una mutación somática casual. La terapia dirigida inhibe la vía metabólica que subyace a la división celular de ese tipo de cáncer.
Inhibidores de la tirosina quinasa
El ejemplo clásico de desarrollo dirigido es el mesilato de imatinib (Gleevec), una pequeña molécula que inhibe una molécula de señalización quinasa. Se sabe desde hace mucho tiempo que la anomalía genética que causa la leucemia mielógena crónica (LMC) es una translocación cromosómica que crea una proteína de fusión anormal, la quinasa BCR-ABL, que emite señales aberrantes, lo que conduce a una proliferación descontrolada de las células leucémicas. Imatinib inhibe precisamente esta quinasa. A diferencia de tantos otros agentes anticancerígenos, este producto farmacéutico no fue una casualidad. Brian Druker, que trabaja en Oregon Health & Science University, había investigado exhaustivamente la enzima quinasa anormal en la CML. Razonó que precisamente inhibir esta quinasa con un fármaco controlaría la enfermedad y tendría poco efecto sobre las células normales. Druker colaboró con el químico de Novartis Nicholas Lydon, quien desarrolló varios inhibidores candidatos. De estos, se descubrió que imatinib era el más prometedor en experimentos de laboratorio. Primero Druker y luego otros grupos a nivel mundial demostraron que cuando se utiliza esta pequeña molécula para tratar a pacientes con LMC en fase crónica, el 90% logra la remisión hematológica completa. Se espera que la focalización molecular en defectos similares en otros cánceres tenga el mismo efecto.
Anticuerpos monoclonales
Otra rama de la terapia dirigida es el uso cada vez mayor de anticuerpos monoclonales en la terapia contra el cáncer. Aunque los anticuerpos monoclonales (proteínas inmunes que pueden seleccionarse para unirse con precisión a casi cualquier objetivo) existen desde hace décadas, se derivaron de ratones y no funcionaron particularmente bien cuando se administraron a humanos, causando reacciones alérgicas y siendo rápidamente eliminados de la circulación. "Humanización" La transformación de estos anticuerpos (transformándolos genéticamente para que sean lo más similares posible a un anticuerpo humano) ha permitido la creación de una nueva familia de anticuerpos monoclonales humanizados altamente eficaces. El trastuzumab, un fármaco utilizado para tratar el cáncer de mama, es un buen ejemplo.
Efectividad
El descubrimiento de que ciertas sustancias químicas tóxicas administradas en combinación pueden curar ciertos tipos de cáncer se considera uno de los mayores descubrimientos de la medicina moderna. La LLA infantil (leucemia linfoblástica aguda), el cáncer testicular y la enfermedad de Hodgkins, que antes eran universalmente mortales, ahora son enfermedades generalmente curables. También han demostrado ser eficaces en el entorno adyuvante, para reducir el riesgo de recurrencia después de la cirugía de cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de pulmón de alto riesgo, entre otros.
El impacto general de la quimioterapia en la supervivencia del cáncer puede ser difícil de estimar, ya que la mejora de la detección, la prevención (por ejemplo, campañas antitabaco) y la detección del cáncer influyen en las estadísticas sobre la incidencia y la mortalidad del cáncer. En Estados Unidos, las tasas generales de incidencia del cáncer se mantuvieron estables entre 1995 y 1999, mientras que las tasas de mortalidad por cáncer disminuyeron constantemente entre 1993 y 1999. Una vez más, esto probablemente refleja el impacto combinado de una mejor detección, prevención y tratamiento. No obstante, el cáncer sigue siendo una causa importante de enfermedad y muerte, y la quimioterapia citotóxica convencional ha demostrado ser incapaz de curar la mayoría de los cánceres después de haber hecho metástasis.