Histocompatibilidad

Histocompatibilidad, o compatibilidad tisular, es la propiedad de tener alelos iguales o suficientemente similares de un conjunto de genes llamados antígenos leucocitarios humanos (HLA), o complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Cada individuo expresa muchas proteínas HLA únicas en la superficie de sus células, que le indican al sistema inmunológico si una célula es parte de sí mismo o un organismo invasor. Las células T reconocen moléculas HLA extrañas y desencadenan una respuesta inmunitaria para destruir las células extrañas. La prueba de histocompatibilidad es más relevante para temas relacionados con trasplantes de órganos completos, tejidos o células madre, donde la similitud o diferencia entre los alelos HLA del donante y los del receptor desencadena que el sistema inmunitario rechace el trasplante. La amplia variedad de alelos HLA potenciales conduce a combinaciones únicas en los individuos y dificulta la coincidencia.

Descubrimiento

El descubrimiento del MHC y el papel de la histocompatibilidad en el trasplante fue un esfuerzo combinado de muchos científicos en el siglo XX. En un artículo de Nature de 1914 de C.C. Little y Ernest Tyyzer, que mostró que los tumores trasplantados entre ratones genéticamente idénticos crecían normalmente, pero los tumores trasplantados entre ratones no idénticos eran rechazados y no crecían. El papel del sistema inmunitario en el rechazo de trasplantes fue propuesto por Peter Medawar, cuyos trasplantes de injertos de piel en víctimas de la Segunda Guerra Mundial demostraron que los trasplantes de piel entre individuos tenían tasas de rechazo mucho más altas que los autotrasplantes dentro de un individuo, y que la supresión del sistema inmunológico retrasó rechazo del trasplante de piel. Medawar compartió el Premio Nobel de 1960 en parte por este trabajo.

En las décadas de 1930 y 1940, George Snell y Peter Gorer aislaron individualmente los factores genéticos que, cuando eran similares, permitían el trasplante entre cepas de ratones, denominándolos H y antígeno II, respectivamente. Estos factores eran de hecho uno y el mismo, y el locus se denominó H-2. Snell acuñó el término "histocompatibilidad" describir la relación entre las proteínas de la superficie celular H-2 y la aceptación del trasplante. Jean Dausset descubrió la versión humana del complejo de histocompatibilidad en la década de 1950, cuando notó que los receptores de transfusiones de sangre producían anticuerpos dirigidos solo contra las células del donante. Se descubrió que el objetivo de estos anticuerpos, o los antígenos leucocitarios humanos (HLA), era el homólogo humano del MHC de ratón de Snell y Gorer. Snell, Dausset y Baruj Benacerraf compartieron el Premio Nobel de 1980 por el descubrimiento del MHC y el HLA.

Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)

HLA, la forma humana del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), se encuentra en el cromosoma 6 en 6p21.3. Los individuos heredan dos haplotipos HLA diferentes, uno de cada padre, cada uno de los cuales contiene más de 200 genes relevantes para ayudar al sistema inmunitario a reconocer a los invasores extraños. Estos genes incluyen proteínas de superficie celular MHC de clase I y clase II. Las moléculas MHC Clase I (HLA-A, HLA-B y HLA-C) están presentes en todas las células nucleadas y son responsables de señalar a una célula inmunitaria que hay un antígeno dentro de la célula. Las moléculas MHC de clase II (HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP) solo están presentes en las células presentadoras de antígenos y son responsables de presentar moléculas de organismos invasores a las células del sistema inmunitario.

Los genes del MHC son muy polimórficos, con miles de versiones de los receptores del MHC en la población, aunque un individuo no puede tener más de dos versiones para un mismo locus. Los receptores MHC se expresan codominantemente, lo que significa que todos los alelos heredados son expresados por el individuo. La amplia variedad de alelos potenciales y múltiples loci en el HLA permiten muchas combinaciones únicas en los individuos.

Papel en el trasplante

genes HLA y su ubicación en el cromosoma 6

Después de recibir un trasplante, las células T del receptor serán activadas por moléculas MHC extrañas en el tejido del donante y activarán el sistema inmunitario para que ataque el tejido donado. Cuanto más alelos HLA similares haya entre el donante y el receptor, menos existen objetivos extraños en el tejido del donante para que el sistema inmunitario del huésped los reconozca y los ataque. El número y la selección de moléculas MHC que se deben considerar al determinar si dos individuos son histocompatibles fluctúa según la aplicación; sin embargo, se ha demostrado que la combinación de HLA-A, HLA-B y HLA-DR mejora los resultados de los pacientes. La histocompatibilidad tiene un efecto medible en el trasplante de órganos completos, lo que aumenta la esperanza de vida tanto del paciente como del órgano. La similitud HLA es, por tanto, un factor relevante a la hora de elegir donantes para trasplante de tejido u órgano. Esto es especialmente importante para los trasplantes de páncreas y riñón.

Debido a la naturaleza hereditaria de los genes HLA, es más probable que los miembros de la familia sean histocompatibles. La probabilidad de que un hermano haya recibido los mismos haplotipos de ambos padres es del 25 %, mientras que existe un 50 % de probabilidad de que el hermano comparta solo un haplotipo y un 25 % de probabilidad de que no comparta ninguno. Sin embargo, debido a la variabilidad debida al entrecruzamiento, los haplotipos pueden reorganizarse entre generaciones y los hermanos pueden ser coincidencias intermedias.

El grado de histocompatibilidad requerido depende de factores individuales, incluido el tipo de tejido u órgano y la condición médica del receptor. Si bien los trasplantes de órganos completos pueden tener éxito entre individuos no compatibles, una mayor histocompatibilidad reduce las tasas de rechazo, da como resultado una vida más larga y, en general, costos hospitalarios asociados más bajos. El impacto de la compatibilidad HLA difiere incluso entre los trasplantes de órganos completos, y algunos estudios informan menos importancia en los trasplantes de hígado en comparación con los trasplantes de corazón, pulmón y otros órganos. En comparación, los trasplantes de células madre hematopoyéticas a menudo requieren mayores grados de compatibilidad debido al mayor riesgo de enfermedad de injerto contra huésped, en la que el sistema inmunitario del donante reconoce las moléculas MHC del receptor como extrañas y las monta. una respuesta inmune. Algunos tejidos trasplantados no están expuestos a células T que podrían detectar moléculas MHC extrañas, como las córneas, y por lo tanto la histocompatibilidad no es un factor en el trasplante. Los factores individuales, como la edad, a veces influyen en el protocolo de coincidencia, ya que la respuesta inmunitaria de los pacientes mayores trasplantados hacia las proteínas MHC es más lenta y, por lo tanto, se necesita menos compatibilidad para obtener resultados positivos. La terapia inmunosupresora posoperatoria a menudo se usa para disminuir la respuesta inmunitaria y prevenir el rechazo del tejido al amortiguar la respuesta del sistema inmunitario a las moléculas HLA extrañas, y puede aumentar la probabilidad de un trasplante exitoso en receptores de trasplantes no idénticos.

Pruebas

Debido a la importancia clínica de la histocompatibilidad en los trasplantes de tejido, se utilizan varios métodos de tipificación para verificar la expresión del alelo HLA.

Tipificación serológica

La tipificación serológica implica la incubación de linfocitos del receptor con suero que contiene anticuerpos conocidos contra los diferentes alelos HLA. Si el suero contiene un anticuerpo específico para un alelo HLA que está presente en los linfocitos del receptor, los anticuerpos se unirán a la célula y activarán una cascada de señalización del complemento que dará como resultado la lisis celular. Una célula lisada tomará un tinte añadido, como el azul de tripano, lo que permitirá su identificación. Comparar qué sueros desencadena la lisis celular permite identificar los alelos HLA presentes en la superficie celular de las células receptoras.

La tipificación serológica tiene la ventaja de identificar rápidamente los alelos HLA expresados e ignora los alelos no expresados que podrían tener poca importancia inmunológica. Sin embargo, no reconoce subclases de alelos, que a veces son necesarios para la coincidencia.

Tipificación molecular

Los alelos HLA se pueden determinar analizando directamente los loci HLA en el cromosoma 6. Las sondas de oligonucleótidos específicas de secuencia, la amplificación por PCR de cebadores específicos de secuencia y la secuenciación directa se pueden usar para identificar los alelos HLA, lo que a menudo proporciona una resolución del nivel de aminoácidos. Los métodos moleculares pueden identificar con mayor precisión alelos raros y únicos, pero no brindan información sobre los niveles de expresión.