Histidina

Histidina (símbolo His o H) es un aminoácido esencial que se utiliza en la biosíntesis de proteínas. Contiene un grupo α-amino (que se encuentra en la forma protonada –NH₃⁺ en condiciones biológicas), un grupo de ácido carboxílico (que se encuentra en la forma desprotonada –COO⁻ en condiciones biológicas), y una cadena lateral de imidazol (que está parcialmente protonada), clasificándolo como un aminoácido cargado positivamente a pH fisiológico. Inicialmente se pensó que era esencial solo para los bebés, ahora se ha demostrado en estudios a más largo plazo que también es esencial para los adultos. Está codificado por los codones CAU y CAC.

La histidina fue aislada por primera vez por Albrecht Kossel y Sven Gustaf Hedin en 1896. También es un precursor de la histamina, un agente inflamatorio vital en las respuestas inmunitarias. El radical acilo es histidil.

Propiedades de la cadena lateral de imidazol

El ácido conjugado (forma protonada) de la cadena lateral del imidazol en la histidina tiene un pKa de aproximadamente 6,0. Por lo tanto, por debajo de un pH de 6, el anillo de imidazol está mayormente protonado (como se describe en la ecuación de Henderson-Hasselbalch). El anillo de imidazolio resultante tiene dos enlaces NH y tiene una carga positiva. La carga positiva se distribuye por igual entre ambos nitrógenos y se puede representar con dos estructuras de resonancia igualmente importantes. A veces, el símbolo Hip se usa para esta forma protonada en lugar del habitual His. Por encima de pH 6, se pierde uno de los dos protones. El protón restante del anillo de imidazol puede residir en nitrógeno, dando lugar a lo que se conoce como tautómeros N1-H o N3-H. El tautómero N3-H se muestra en la figura anterior. En el tautómero N1-H, el NH está más cerca de la columna vertebral. Estos tautómeros neutros, también denominados Nδ y Nε, a veces se denominan con los símbolos Hid y Hie, respectivamente. El anillo de imidazol/imidazolio de la histidina es aromático en todos los valores de pH.

Las propiedades ácido-base de la cadena lateral de imidazol son relevantes para el mecanismo catalítico de muchas enzimas. En las tríadas catalíticas, el nitrógeno básico de la histidina extrae un protón de la serina, treonina o cisteína para activarlo como nucleófilo. En un transbordador de protones de histidina, la histidina se usa para transportar protones rápidamente. Puede hacer esto extrayendo un protón con su nitrógeno básico para hacer un intermedio con carga positiva y luego usar otra molécula, un amortiguador, para extraer el protón de su nitrógeno ácido. En las anhidrasas carbónicas, se utiliza un transbordador de protones de histidina para transportar rápidamente protones lejos de una molécula de agua unida al zinc para regenerar rápidamente la forma activa de la enzima. En las hélices E y F de la hemoglobina, la histidina influye en la unión del dioxígeno y del monóxido de carbono. Esta interacción aumenta la afinidad del Fe(II) por el O2 pero desestabiliza la unión del CO, que se une solo 200 veces más fuerte en la hemoglobina, en comparación con 20 000 veces más fuerte en el hemo libre.

El tautomerismo y las propiedades ácido-base de la cadena lateral de imidazol se han caracterizado mediante espectroscopia ¹⁵N NMR. Los dos desplazamientos químicos de ¹⁵N son similares (alrededor de 200 ppm, en relación con el ácido nítrico en la escala sigma, en la que un mayor blindaje corresponde a un mayor desplazamiento químico). Las mediciones espectrales de RMN muestran que el desplazamiento químico de N1-H cae ligeramente, mientras que el desplazamiento químico de N3-H cae considerablemente (alrededor de 190 frente a 145 ppm). Este cambio indica que se prefiere el tautómero N1-H, posiblemente debido a los enlaces de hidrógeno con el amonio vecino. El blindaje en N3 se reduce sustancialmente debido al efecto paramagnético de segundo orden, que implica una interacción permitida por simetría entre el par solitario de nitrógeno y los estados π* excitados del anillo aromático. A pH > 9, los desplazamientos químicos de N1 y N3 son de aproximadamente 185 y 170 ppm.

Ligando

The histidine-bound heme group of succinate dehydrogenase, an electron transportin in the mitochondrial electron transfer chain. La gran esfera semitransparente indica la ubicación del ión de hierro. Desde PDB: 1YQ3.

El sitio de tricobre encontrado en muchas lacas, note que cada centro de cobre está vinculado a las cadenas laterales imidazole de histidina (código de color: cobre es marrón, nitrógeno es azul).

La histidina forma complejos con muchos iones metálicos. La cadena lateral de imidazol del residuo de histidina suele servir como ligando en las metaloproteínas. Un ejemplo es la base axial unida al Fe en la mioglobina y la hemoglobina. Las etiquetas de polihistidina (de seis o más residuos H consecutivos) se utilizan para la purificación de proteínas mediante la unión a columnas con níquel o cobalto, con afinidad micromolar. Se ha demostrado que los péptidos de polihistidina naturales, que se encuentran en el veneno de la víbora Atheris squamigera, se unen a Zn(2+), Ni(2+) y Cu(2+) y afectan la función del veneno metaloproteasas.

Metabolismo

Biosíntesis

Histidine Biosynthesis Camino Ocho enzimas diferentes pueden catalizar diez reacciones. En esta imagen, His4 cataliza cuatro reacciones diferentes en el camino.

l-Histidina es un aminoácido esencial que no se sintetiza de novo en humanos. Los seres humanos y otros animales deben ingerir histidina o proteínas que contengan histidina. La biosíntesis de histidina ha sido ampliamente estudiada en procariotas como E. coli. Síntesis de histidina en E. coli involucra ocho productos genéticos (His1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8) y ocurre en diez pasos. Esto es posible porque un solo producto génico tiene la capacidad de catalizar más de una reacción. Por ejemplo, como se muestra en la vía, His4 cataliza 4 pasos diferentes en la vía.

La histidina se sintetiza a partir del pirofosfato de fosforribosil (PRPP), que se produce a partir de la ribosa-5-fosfato mediante la ribosa-fosfato difosfoquinasa en la ruta de las pentosas fosfato. La primera reacción de la biosíntesis de histidina es la condensación de PRPP y trifosfato de adenosina (ATP) por la enzima ATP-fosforribosil transferasa. La ATP-fosforribosil transferasa está indicada por His1 en la imagen. El producto del gen His4 luego hidroliza el producto de la condensación, fosforribosil-ATP, produciendo fosforribosil-AMP (PRAMP), que es un paso irreversible. His4 luego cataliza la formación de fosforibosilformiminoAICAR-fosfato, que luego se convierte en fosforibosilformimino-AICAR-P por el producto del gen His6. His7 divide el fosforibulosilformimino-AICAR-P para formar d-eritro-imidazol-glicerol-fosfato. Después, His3 forma acetol-fosfato de imidazol liberando agua. Luego, His5 produce l-histidinol-fosfato, que luego es hidrolizado por His2 y produce histidinol. His4 cataliza la oxidación de l-histidinol para formar l-histidinol, un amino aldehído. En el último paso, l-histidina se convierte en l-histidina.

Al igual que los animales y los microorganismos, las plantas necesitan histidina para su crecimiento y desarrollo. Los microorganismos y las plantas son similares en el sentido de que pueden sintetizar histidina. Ambos sintetizan histidina a partir del intermedio bioquímico fosforribosilo pirofosfato. En general, la biosíntesis de histidina es muy similar en plantas y microorganismos.

Regulación de la biosíntesis

Esta vía requiere energía para que ocurra, por lo tanto, la presencia de ATP activa la primera enzima de la vía, la ATP-fosforribosil transferasa (que se muestra como His1 en la imagen de la derecha). La ATP-fosforribosil transferasa es la enzima determinante de la velocidad, que se regula a través de la inhibición por retroalimentación, lo que significa que se inhibe en presencia del producto, la histidina.

Degradación

La histidina es uno de los aminoácidos que se pueden convertir en productos intermedios del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) (también conocido como ciclo del ácido cítrico). La histidina, junto con otros aminoácidos como la prolina y la arginina, participa en la desaminación, un proceso en el que se elimina su grupo amino. En procariotas, la histidina se convierte primero en urocanato por la histidasa. Luego, la urocanasa convierte el urocanato en 4-imidazolona-5-propionato. La imidazolonapropionasa cataliza la reacción para formar formiminoglutamato (FIGLU) a partir de 4-imidazolona-5-propionato. El grupo formimino se transfiere a tetrahidrofolato y los cinco carbonos restantes forman glutamato. En general, estas reacciones dan como resultado la formación de glutamato y amoníaco. Luego, el glutamato puede ser desaminado por la glutamato deshidrogenasa o transaminado para formar α-cetoglutarato.

Conversión a otras aminas biológicamente activas

• El aminoácido de la histidina es un precursor de la histamina, una amina producida en el cuerpo necesaria para la inflamación.
• La enzima histidina ammonia-lyase convierte la histidina en amoníaco y ácido urocánico. Una deficiencia en esta enzima está presente en la rara histidinemia del trastorno metabólico, produciendo aciduria urocanica como un hallazgo diagnóstico clave.
• La histidina se puede convertir a 3-metilhistidina, que sirve como biomarcador para el daño muscular esquelético, por ciertas enzimas de metiltransferasa.
• La histidina es también un precursor de la biosíntesis carnosina, que es un dipeptide encontrado en el músculo esquelético.
• En Actinomycetota y hongos filamentosos, como Neurospora crassa, la histidina se puede convertir en la ergothioneina antioxidante.

Conversión de la histidina a la histamina por histidina decarboxylase

Requisitos

La Junta de Alimentos y Nutrición (FNB, por sus siglas en inglés) del Instituto de Medicina de los EE. UU. estableció cantidades dietéticas recomendadas (RDA, por sus siglas en inglés) para aminoácidos esenciales en 2002. Para la histidina, para adultos de 19 años o más, 14 mg/kg de peso corporal/día. Se está investigando la histidina suplementaria para su uso en una variedad de condiciones diferentes, incluidos los trastornos neurológicos, la dermatitis atópica, el síndrome metabólico, la diabetes, la anemia urémica, las úlceras, las enfermedades inflamatorias del intestino, las neoplasias malignas y el rendimiento muscular durante el ejercicio extenuante.