Hipótesis de un gen, una enzima

La hipótesis de un gen, una enzima es la idea de que los genes actúan mediante la producción de enzimas, y cada gen es responsable de producir una sola enzima que, a su vez, afecta a un solo paso de una ruta metabólica. El concepto fue propuesto por George Beadle y Edward Tatum en un influyente artículo de 1941 sobre mutaciones genéticas en el hongo Neurospora crassa, y posteriormente fue denominado "hipótesis de un gen, una enzima" por su colaborador Norman Horowitz. En 2004, Horowitz recordó que "estos experimentos fundaron la ciencia de lo que Beadle y Tatum llamaron 'genética bioquímica'. De hecho, demostraron ser el pistoletazo de salida de lo que se convirtió en la genética molecular y todos los desarrollos que le siguieron". El desarrollo de la hipótesis de un gen, una enzima a menudo se considera el primer resultado significativo en lo que llegó a llamarse biología molecular. Aunque ha sido sumamente influyente, poco después de su propuesta se reconoció que la hipótesis era una simplificación excesiva. Incluso la reformulación posterior de la hipótesis de «un gen, un polipéptido» se considera ahora demasiado simple para describir la relación entre genes y proteínas.

Aunque algunos casos de errores en el metabolismo siguiendo patrones de herencia mendeliana se conocían desde antes, a partir de la identificación en 1902 por Archibald Garrod de la alcaptonuria como un rasgo recesivo mendeliano, la genética no pudo aplicarse al metabolismo hasta finales de la década de 1930. Otra excepción fue el trabajo de Boris Ephrussi y George Beadle, dos genetistas que trabajaban en los pigmentos del color de los ojos de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster en el laboratorio de Thomas Hunt Morgan en Caltech. A mediados de la década de 1930, descubrieron que los genes que afectaban al color de los ojos parecían ser serialmente dependientes, y que el rojo normal de los ojos de Drosophila era el resultado de pigmentos que experimentaban una serie de transformaciones; diferentes mutaciones en los genes del color de los ojos interrumpían las transformaciones en diferentes puntos de la serie. Por lo tanto, Beadle razonó que cada gen era responsable de una enzima que actuaba en la vía metabólica de la síntesis de pigmentos. Sin embargo, debido a que se trataba de una vía relativamente superficial en lugar de una ampliamente compartida por diversos organismos, se sabía poco sobre los detalles bioquímicos del metabolismo del pigmento ocular de la mosca de la fruta. Estudiar esta vía con más detalle requería aislar los pigmentos de los ojos de las moscas, un proceso extremadamente tedioso.Tras mudarse a la Universidad de Stanford en 1937, Beadle comenzó a trabajar con el bioquímico Edward Tatum para aislar los pigmentos oculares de la mosca. Tras cierto éxito con este enfoque —identificaron uno de los pigmentos intermedios poco después de que otro investigador, Adolf Butenandt, se les adelantara en el descubrimiento—, Beadle y Tatum centraron su atención en un organismo que facilitaba considerablemente los estudios genéticos de los rasgos bioquímicos: el moho del pan Neurospora crassa, que recientemente había sido objeto de investigación genética por Carl C. Lingegren, uno de los investigadores de Thomas Hunt Morgan. Neurospora presentaba varias ventajas: requería un medio de cultivo sencillo, crecía rápidamente y, gracias a la producción de ascosporas durante la reproducción, era fácil aislar mutantes genéticos para su análisis. Produjeron mutaciones exponiendo el hongo a rayos X y luego identificaron cepas con defectos metabólicos variando el medio de cultivo. Este trabajo de Beadle y Tatum condujo casi de inmediato a una importante generalización. Esto era que la mayoría de los mutantes incapaces de crecer en un medio mínimo, pero capaces de crecer en un medio "completo", requieren cada uno la adición de un solo suplemento particular para el crecimiento en medio mínimo. Si la síntesis de un nutriente particular (como un aminoácido o vitamina) fue interrumpida por una mutación, esa cepa mutante podría cultivarse añadiendo el nutriente necesario al medio. Este hallazgo sugirió que la mayoría de las mutaciones afectaron solo una única vía metabólica. Evidencia adicional obtenida poco después de los hallazgos iniciales tendió a mostrar que generalmente solo se bloquea un solo paso en la vía. Después de su primer informe de tres de estos mutantes auxótrofos en 1941, Beadle y Tatum usaron este método para crear una serie de mutantes relacionados y determinaron el orden en que los aminoácidos y algunos otros metabolitos se sintetizaban en varias vías metabólicas. La inferencia obvia de estos experimentos fue que cada mutación genética afecta la actividad de una sola enzima. Esto condujo directamente a la hipótesis de un gen-una enzima, que, con ciertas calificaciones y refinamientos, ha permanecido esencialmente válida hasta el día de hoy. Como recuerdan Horowitz et al., el trabajo de Beadle y Tatum también demostró que los genes desempeñan un papel esencial en la biosíntesis. En la época de los experimentos (1941), los no genetistas aún creían, en general, que los genes gobernaban únicamente rasgos biológicos triviales, como el color de los ojos y la disposición de las cerdas en las moscas de la fruta, mientras que la bioquímica básica se determinaba en el citoplasma mediante procesos desconocidos. Además, muchos genetistas respetados pensaban que la acción de los genes era demasiado compleja para ser resuelta mediante un simple experimento. Así, Beadle y Tatum provocaron una revolución fundamental en nuestra comprensión de la genética, por la que recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1958.Los mutantes nutricionales de Neurospora también demostraron tener aplicaciones prácticas; en uno de los primeros ejemplos, aunque indirectos, de financiación militar de la ciencia en el campo de las ciencias biológicas, Beadle obtuvo financiación adicional para investigación (de la Fundación Rockefeller y una asociación de fabricantes de raciones militares) para desarrollar cepas que pudieran utilizarse para analizar el contenido nutricional de los alimentos y garantizar una nutrición adecuada para las tropas en la Segunda Guerra Mundial.En su primer artículo sobre Neurospora, publicado en la edición del 15 de noviembre de 1941 de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, Beadle y Tatum señalaron que era "totalmente sostenible suponer que estos genes, que en sí mismos forman parte del sistema, controlan o regulan reacciones específicas en el sistema, ya sea actuando directamente como enzimas o determinando las especificidades de las enzimas", una idea que se había sugerido, aunque con limitado respaldo experimental, ya en 1917. Ofrecieron nuevas pruebas para respaldar esta perspectiva y describieron un programa de investigación que permitiría explorarla con mayor profundidad. Para 1945, Beadle, Tatum y otros, trabajando con Neurospora y otros organismos modelo como E. coli, habían producido considerable evidencia experimental de que cada paso en una ruta metabólica está controlado por un solo gen. En una revisión de 1945, Beadle sugirió que «el gen puede visualizarse como el que dirige la configuración final de una molécula de proteína y, por lo tanto, determina su especificidad». También argumentó que «por razones de economía en el proceso evolutivo, cabría esperar que, con pocas excepciones, la especificidad final de una enzima particular fuera impuesta por un solo gen». En aquel entonces, se creía ampliamente que los genes consistían en proteínas o nucleoproteínas (aunque el experimento de Avery-MacLeod-McCarty y trabajos relacionados comenzaban a cuestionar esta idea). Sin embargo, la conexión propuesta entre un solo gen y una sola enzima proteica sobrevivió a la teoría proteica de la estructura génica. En un artículo de 1948, Norman Horowitz denominó este concepto «hipótesis de un gen, una enzima».Aunque influyente, la hipótesis de un gen-una enzima no carecía de objeciones. Entre otros, Max Delbrück se mostraba escéptico respecto a que solo una enzima estuviera realmente involucrada en cada paso de las vías metabólicas. Para muchos de los que aceptaron los resultados, estos reforzaron el vínculo entre genes y enzimas, de modo que algunos bioquímicos creían que los genes eran enzimas; esto era coherente con otros trabajos, como los estudios sobre la reproducción del virus del mosaico del tabaco (del cual se sabía que presentaba variaciones hereditarias y que seguía el mismo patrón de autocatálisis que muchas reacciones enzimáticas) y la cristalización de dicho virus como una proteína aparentemente pura. A principios de la década de 1950, los hallazgos de Neurospora fueron ampliamente admirados, pero la opinión predominante en 1951 era que la conclusión que Beadle había extraído de ellos era una simplificación excesiva. Beadle escribió en 1966 que, tras leer el Simposio sobre Genes y Mutaciones de Cold Spring Harbor de 1951, tenía la impresión de que quienes apoyaban la hipótesis de un gen-una enzima "se contaban con los dedos de una mano, y aún les sobraban un par". A principios de la década de 1950, la mayoría de los bioquímicos y genetistas consideraban que el ADN era el candidato más probable para la base física del gen, y la hipótesis de un gen-una enzima se reinterpretó en consecuencia.Al atribuir una función instructiva a los genes, Beadle y Tatum implícitamente les otorgaron una capacidad informativa. Esta idea sentó las bases para el concepto de código genético. Sin embargo, no fue hasta que se realizaron experimentos que demostraron que el ADN era el material genético, que las proteínas consisten en una secuencia lineal definida de aminoácidos y que la estructura del ADN contenía una secuencia lineal de pares de bases, que se estableció una base clara para descifrar el código genético.A principios de la década de 1950, los avances en genética bioquímica, impulsados en parte por la hipótesis original, hicieron que la hipótesis de un gen, una enzima pareciera muy improbable (al menos en su forma original). A partir de 1957, Vernon Ingram y otros demostraron mediante electroforesis y cromatografía 2D que las variaciones genéticas en proteínas (como la hemoglobina falciforme) podían limitarse a diferencias en una sola cadena polipeptídica en una proteína multimérica, lo que dio lugar a la hipótesis de "un gen, un polipéptido". Según el genetista Rowland H. Davis, "para 1958, incluso para 1948, la hipótesis de un gen, una enzima ya no era una hipótesis que se defendiera con firmeza; era simplemente el nombre de un programa de investigación".Actualmente, la perspectiva de un gen por polipéptido no puede explicar las diversas versiones empalmadas en muchos organismos eucariotas, que utilizan un espliceosoma para preparar individualmente una transcripción de ARN en función de las diversas señales ambientales intercelulares e intracelulares. Este empalme fue descubierto en 1977 por Phillip Sharp y Richard J. Roberts.

El historiador Jan Sapp ha estudiado la controversia con respecto al genetista alemán Franz Moewus quien, como argumentaron algunos genetistas principales de los años 1940 y 50, generó resultados similares antes de que Beadle y Tatum ' s celebraran 1941. Trabajando en las algas Chlamydomonas , MOEWUS publicó, en la década de 1930, los resultados que mostraron que diferentes genes eran responsables de diferentes reacciones enzimáticas en la producción de hormonas que controlaban la reproducción del organismo. Sin embargo, como Sapp detalla hábilmente, esos resultados fueron desafiados por otros que encontraron los datos ' demasiado buenos para ser verdaderos ' estadísticamente, y los resultados no pudieron replicarse.

• Edward Lawrie Tatum
• George Wells Beadle
• Neurospora crassa
• Norman Horowitz (genético)
• dogma central de la biología molecular

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