Hidroximetilglutaril-CoA sintasa

En bioquímica, la hidroximetilglutaril-CoA sintasa o HMG-CoA sintasa EC 2.3.3.10 es una enzima que cataliza la reacción en la que el acetil-CoA se condensa con el acetoacetil-CoA para formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Esta reacción constituye el segundo paso en la vía de biosíntesis de isoprenoides dependiente del mevalonato. La HMG-CoA es un intermediario tanto en la síntesis de colesterol como en la cetogénesis. Esta reacción se sobreactiva en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 si no se trata, debido a la deficiencia prolongada de insulina y al agotamiento de sustratos para la gluconeogénesis y el ciclo de los ATC, en particular el oxaloacetato. Esto provoca la derivación del exceso de acetil-CoA hacia la vía de síntesis de cetonas a través de la HMG-CoA, lo que conduce al desarrollo de cetoacidosis diabética.

Los tres sustratos de esta enzima son acetil-CoA, H₂O y acetoacetil-CoA, mientras que sus dos productos son (S)-3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA y CoA.

En los humanos, la proteína está codificada por el gen HMGCS1 en el cromosoma 5.

Esta enzima pertenece a la familia de las transferasas, específicamente a aquellas aciltransferasas que convierten los grupos acilo en grupos alquilo durante la transferencia.

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es acetil-CoA:acetoacetil-CoA C-acetiltransferasa (hidrolizante de tioésteres, formadora de carboximetilo). Otros nombres de uso común incluyen (S)-3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA acetoacetil-CoA-liasa, (CoA-acetilante), 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA sintetasa, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A sintasa, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A sintetasa, 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa, 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A sintasa, beta-hidroxi-beta-metilglutaril-CoA sintasa, HMG-CoA sintasa, acetoacetil coenzima A transacetasa, hidroximetilglutaril coenzima A sintasa y enzima condensadora de hidroximetilglutaril coenzima A.

La HMG-CoA sintasa contiene un importante residuo catalítico de cisteína que actúa como nucleófilo en el primer paso de la reacción: la acetilación de la enzima por acetil-CoA (su primer sustrato) para producir un tioéster de acetil-enzima, liberando la coenzima A reducida. El posterior ataque nucleofílico sobre el acetoacetil-CoA (su segundo sustrato) conduce a la formación de HMG-CoA.

Función biológica

Esta enzima participa en tres vías metabólicas: síntesis y degradación de cuerpos cetónicos, degradación de valina, leucina e isoleucina, y metabolismo del butanoato.

Distribución de especies

La HMG-CoA sintasa se encuentra en eucariotas, arqueas y ciertas bacterias.

Eukaryotes

En los vertebrados, existen dos isoenzimas diferentes de la enzima (citosólica y mitocondrial); en los humanos, la forma citosólica presenta solo un 60,6 % de identidad de aminoácidos con la forma mitocondrial de la enzima. La HMG-CoA también se encuentra en otros eucariotas, como insectos, plantas y hongos.

Cytosolic

La forma citosólica es el punto de partida de la vía del mevalonato, que conduce al colesterol y a otros compuestos esterólicos e isoprenoides.

Mitocondrial

La forma mitocondrial es responsable de la biosíntesis de cuerpos cetónicos. El gen de la forma mitocondrial de la enzima contiene tres elementos reguladores de esteroles en la región flanqueante 5'. Estos elementos son responsables de la disminución de la transcripción del mensaje responsable de la síntesis enzimática cuando el colesterol dietético es alto en animales: lo mismo se observa con el 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA y el receptor de lipoproteínas de baja densidad.

Bacterias

En las bacterias, los precursores de isoprenoides generalmente se sintetizan a través de una vía alternativa distinta del mevalonato; sin embargo, varios patógenos grampositivos utilizan una vía del mevalonato que involucra a la HMG-CoA sintasa, que es paralela a la que se encuentra en los eucariotas.

Estudios estructurales

A finales de 2007, se habían resuelto cuatro estructuras para esta clase de enzimas, con los códigos de acceso PDB 1XPK, 1XPL, 1XPM y 2P8U.

Enlaces externos

• HMG-CoA+synthase at the U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Referencias

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