Hidroxicarbamida

Hidroxicarbamida, también conocida como hidroxiurea, es un medicamento utilizado en la anemia falciforme, la trombocitemia esencial, la leucemia mielógena crónica, la policitemia vera y el cáncer de cuello uterino. En la anemia falciforme aumenta la hemoglobina fetal y disminuye el número de ataques. Se toma por vía oral.

Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea, fiebre, pérdida de apetito, problemas psiquiátricos, dificultad para respirar y dolores de cabeza. También existe la preocupación de que aumente el riesgo de cánceres posteriores. El uso durante el embarazo suele ser perjudicial para el feto. La hidroxicarbamida pertenece a la familia de medicamentos antineoplásicos. Se cree que actúa bloqueando la producción de ADN.

La hidroxicarbamida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1967. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. La hidroxicarbamida está disponible como medicamento genérico.

Usos médicos

La hidroxicarbamida se utiliza para las siguientes indicaciones:

• Enfermedad mieloproliferativa (trombocitemia primordialmente esencial y policitemia vera). Se ha encontrado que es superior a la anagrelida para el control de ET.
• Enfermedad de células secas (aumenta la producción de hemoglobina fetal que luego interfiere con la polimerización de hemoglobina, así como reduciendo los glóbulos blancos que contribuyen al estado inflamatorio general en pacientes de células falciformes).
• Tratamiento de segunda línea para la psoriasis (slows down the rapid division of skin cells)
• Mastocitosis sistémica
• Leucemia mielógena crónica (muy sustituida por imatinib, pero todavía en uso para su eficacia en función de los costos)

Efectos secundarios

Los efectos secundarios informados son: reacciones neurológicas (p. ej., dolor de cabeza, mareos, somnolencia, desorientación, alucinaciones y convulsiones), náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, mucositis, anorexia, estomatitis, toxicidad de la médula ósea (toxicidad limitante de la dosis; puede tardar entre 7 y 21 días en recuperarse después de suspender el medicamento), anemia megaloblástica, trombocitopenia, sangrado, hemorragia, ulceración y perforación gastrointestinal, inmunosupresión, leucopenia, alopecia (pérdida de cabello), erupciones cutáneas (p. ej., erupción maculopapular), eritema, prurito, vesicación o irritación de la piel y mucosas, edema pulmonar, enzimas hepáticas anormales, creatinina y nitrógeno ureico en sangre.

Debido a su efecto negativo sobre la médula ósea, es vital la monitorización periódica del hemograma completo, así como la respuesta temprana ante posibles infecciones. Además, comúnmente se controlan la función renal, el ácido úrico y los electrolitos, así como las enzimas hepáticas. Además, por este motivo, está contraindicado su uso en personas con leucopenia, trombocitopenia o anemia grave.

La hidroxicarbamida se ha utilizado principalmente para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas, que tienen un riesgo inherente de transformarse en leucemia mieloide aguda. Desde hace mucho tiempo existe la preocupación de que la hidroxicarbamida en sí misma conlleve un riesgo de leucemia, pero grandes estudios han demostrado que el riesgo es nulo o muy pequeño. Sin embargo, ha sido una barrera para su uso más amplio en pacientes con anemia falciforme.

Mecanismo de acción

La hidroxicarbamida disminuye la producción de desoxirribonucleótidos mediante la inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa al eliminar los radicales libres tirosilo, ya que participan en la reducción de los nucleósidos difosfatos (NDP).

En el tratamiento de la anemia falciforme, la hidroxicarbamida aumenta la concentración de hemoglobina fetal. El mecanismo de acción preciso aún no está claro, pero parece que la hidroxicarbamida aumenta los niveles de óxido nítrico, provocando la activación de la guanilil ciclasa soluble con un aumento resultante del GMP cíclico y la activación de la expresión del gen de la gamma globina y la subsiguiente síntesis de la cadena gamma necesaria para la hemoglobina fetal. (HbF) (que no polimeriza ni deforma los glóbulos rojos como la HbS mutada, responsable de la anemia falciforme). Los glóbulos rojos adultos que contienen más del 1% de HbF se denominan células F. Estas células son descendientes de un pequeño grupo de precursores eritroides comprometidos inmaduros (BFU-e) que conservan la capacidad de producir HbF. La hidroxiurea también suprime la producción de granulocitos en la médula ósea, lo que tiene un efecto inmunosupresor leve, especialmente en los sitios vasculares donde las células falciformes han obstruido el flujo sanguíneo.

Ocurrencia natural

Se ha informado que la hidroxiurea es endógena en el plasma sanguíneo humano en concentraciones de aproximadamente 30 a 200 ng/ml.

Química

La hidroxiurea se ha preparado de muchas maneras diferentes desde su síntesis inicial en 1869. La síntesis original de Dresler y Stein se basó en la reacción del clorhidrato de hidroxilamina y el cianato de potasio. La hidroxiurea permaneció inactiva durante más de cincuenta años hasta que fue estudiada como parte de una investigación sobre la toxicidad de los metabolitos de las proteínas. Debido a sus propiedades químicas, se exploró la hidroxiurea como agente antifalciforme en el tratamiento de afecciones hematológicas.

Un mecanismo común para sintetizar hidroxiurea es mediante la reacción de cianato de calcio con nitrato de hidroxilamina en etanol absoluto y mediante la reacción de cianatos de sal (es decir, sodio o potasio) y clorhidrato de hidroxilamina en solución acuosa. También se ha preparado hidroxiurea convirtiendo una resina de intercambio aniónico de amonio cuaternario de la forma de cloruro a la forma de cianato con cianato de sodio y haciendo reaccionar la resina en forma de cianato con clorhidrato de hidroxilamina. Este método de síntesis de hidroxiurea fue patentado por Hussain et al. (2015).

Farmacología

La hidroxiurea es un antimetabolito de urea (hidroxicarbamato) sustituido con monohidroxilo. Al igual que otros medicamentos anticancerígenos antimetabolitos, actúa interrumpiendo el proceso de replicación del ADN de división de las células cancerosas en el cuerpo. La hidroxiurea inhibe selectivamente la ribonucleósido difosfato reductasa, una enzima necesaria para convertir los ribonucleósido difosfato en desoxirribonucleósido difosfato, evitando así que las células abandonen la fase G1/S del ciclo celular. Este agente también exhibe actividad radiosensibilizante al mantener las células en la fase G1 sensible a la radiación e interferir con la reparación del ADN.

La investigación bioquímica ha explorado su papel como inhibidor de la replicación del ADN, lo que provoca el agotamiento de los desoxirribonucleótidos y provoca roturas de la doble cadena del ADN cerca de las horquillas de replicación (consulte Reparación del ADN). La hidroxiurea también inhibe la reparación del ADN dañado por productos químicos o irradiación, lo que ofrece una sinergia potencial entre la hidroxiurea y la radiación o agentes alquilantes.

La hidroxiurea tiene muchas aplicaciones farmacológicas según el sistema de clasificación de títulos de materias médicas:

• Agentes antineoplásicos – Sustancias que inhiben o previenen la proliferación de neoplasias.
• Antisickling Agents – Agentes usados para prevenir o revertir los eventos patológicos que conducen a la enfermedad de los eritrocitos en condiciones de células falciformes.
• Inhibidores de la síntesis de ácido nucleico – Compuestos que inhiben la producción de células de ADN o ARN.
• Inhibidores de enzima – Compuestos o agentes que se combinan con una enzima de tal manera que prevengan la combinación de sustrato-enzima normal y la reacción catalítica.
• Cytochrome P-450 CYP2D6 Inhibidores – Actúa como inhibidor a una de las enzimas más importantes involucradas en el metabolismo de los xenobióticos en el cuerpo, CYP2D6 miembro del sistema de oxidación mixta de citocromo P450.

Sociedad y cultura

Marcas

Las marcas incluyen: Hydrea, Litalir, Droxia y Siklos.