Heterocromatina

La heterocromatina es una forma compacta de ADN o ADN condensado, que se presenta en múltiples variedades. Estas variedades se encuentran en un continuo entre los dos extremos de heterocromatina constitutiva y heterocromatina facultativa. Ambos juegan un papel en la expresión de los genes. Debido a que está muy apretado, se pensó que era inaccesible a las polimerasas y, por lo tanto, no se transcribía; sin embargo, según Volpe et al. (2002), y muchos otros artículos desde entonces, gran parte de este ADN se transcribe de hecho, pero se entrega continuamente a través del silenciamiento transcripcional inducido por ARN (RITS). Estudios recientes con microscopía electrónica y tinción con OsO4 revelan que el empaquetamiento denso no se debe a la cromatina.

La heterocromatina constitutiva puede afectar a los genes cercanos a ella (p. ej., abigarramiento por efecto de posición). Suele ser repetitivo y forma funciones estructurales como centrómeros o telómeros, además de actuar como atractor de otras señales de expresión o represión génica.

La heterocromatina facultativa es el resultado de genes que se silencian a través de un mecanismo como la desacetilación de histonas o el ARN que interactúa con Piwi (piRNA) a través de RNAi. No es repetitivo y comparte la estructura compacta de la heterocromatina constitutiva. Sin embargo, bajo señales de señalización ambientales o de desarrollo específicas, puede perder su estructura condensada y volverse transcripcionalmente activo.

La heterocromatina se ha asociado con la dimetilación y trimetilación de H3K9 en ciertas partes del genoma humano. Las metiltransferasas relacionadas con H3K9me3 parecen tener un papel fundamental en la modificación de la heterocromatina durante el compromiso del linaje al inicio de la organogénesis y en el mantenimiento de la fidelidad al linaje.

Estructura

Heterocromotina vs. euchromatina

La cromatina se encuentra en dos variedades: eucromatina y heterocromatina. Originalmente, las dos formas se distinguían citológicamente por la intensidad con la que se tiñen: la eucromatina es menos intensa, mientras que la heterocromatina se tiñe intensamente, lo que indica un empaquetamiento más apretado. La heterocromatina generalmente se localiza en la periferia del núcleo. A pesar de esta dicotomía temprana, la evidencia reciente tanto en animales como en plantas ha sugerido que hay más de dos estados distintos de heterocromatina y, de hecho, puede existir en cuatro o cinco "estados", cada uno marcado por diferentes combinaciones de epigenéticos. marcas.

La heterocromatina consiste principalmente en secuencias satélite genéticamente inactivas, y muchos genes están reprimidos en varios grados, aunque algunos no pueden expresarse en absoluto en la eucromatina. Tanto los centrómeros como los telómeros son heterocromáticos, al igual que el cuerpo de Barr del segundo cromosoma X inactivado en una mujer.

Función

Modelo general para la duplicación de heterocromotina durante la división celular

Microscopía de núcleos heterocromáticos versus euchromáticos (H plagaE mancha).

La heterocromatina se ha asociado con varias funciones, desde la regulación de genes hasta la protección de la integridad cromosómica; algunas de estas funciones pueden atribuirse al denso empaquetamiento del ADN, que lo hace menos accesible a los factores proteicos que normalmente se unen al ADN oa sus factores asociados. Por ejemplo, los extremos desnudos de ADN de doble cadena generalmente serían interpretados por la célula como ADN dañado o viral, lo que desencadenaría la detención del ciclo celular, la reparación del ADN o la destrucción del fragmento, como por endonucleasas en bacterias.

Algunas regiones de la cromatina están densamente empaquetadas con fibras que muestran una condición comparable a la del cromosoma en la mitosis. La heterocromatina generalmente se hereda clonalmente; cuando una célula se divide, las dos células hijas normalmente contienen heterocromatina dentro de las mismas regiones de ADN, lo que da como resultado una herencia epigenética. Las variaciones hacen que la heterocromatina invada los genes adyacentes o se aleje de los genes en los extremos de los dominios. El material transcribible puede ser reprimido al ser posicionado (en cis) en estos dominios fronterizos. Esto da lugar a niveles de expresión que varían de una célula a otra, lo que puede demostrarse mediante la variación del efecto de posición. Las secuencias aislantes pueden actuar como una barrera en casos raros en los que se yuxtaponen la heterocromatina constitutiva y los genes altamente activos (p. ej., el aislante 5'HS4 aguas arriba del locus de la β-globina del pollo y los loci en dos Saccharomyces spp..).

Heterocromatina constitutiva

Todas las células de una especie dada empaquetan las mismas regiones de ADN en heterocromatina constitutiva y, por lo tanto, en todas las células, cualquier gen contenido dentro de la heterocromatina constitutiva se expresará de manera deficiente. Por ejemplo, todos los cromosomas humanos 1, 9, 16 y el cromosoma Y contienen grandes regiones de heterocromatina constitutiva. En la mayoría de los organismos, la heterocromatina constitutiva se produce alrededor del centrómero cromosómico y cerca de los telómeros.

Heterocromatina facultativa

El karyograma esquemático de un humano, mostrando una visión general del genoma humano usando la banda G, que es un método que incluye la tinción Giemsa, donde las regiones de tinción más ligeras son generalmente más eucarísticas, mientras que las regiones más oscuras generalmente son más heterocromáticas.

Las regiones de ADN empaquetadas en heterocromatina facultativa no serán consistentes entre los tipos de células dentro de una especie y, por lo tanto, una secuencia en una célula que está empaquetada en heterocromatina facultativa (y los genes internos se expresan pobremente) puede empaquetarse en eucromatina en otra célula (y los genes internos ya no están silenciados). Sin embargo, la formación de heterocromatina facultativa está regulada y, a menudo, se asocia con la morfogénesis o la diferenciación. Un ejemplo de heterocromatina facultativa es la inactivación del cromosoma X en las hembras de los mamíferos: un cromosoma X se empaqueta como heterocromatina facultativa y se silencia, mientras que el otro cromosoma X se empaqueta como eucromatina y se expresa.

Entre los componentes moleculares que parecen regular la propagación de la heterocromatina se encuentran las proteínas del grupo Polycomb y genes no codificantes como Xist. El mecanismo para tal propagación sigue siendo motivo de controversia. Los complejos represores polycomb PRC1 y PRC2 regulan la compactación de la cromatina y la expresión génica y tienen un papel fundamental en los procesos de desarrollo. Las aberraciones epigenéticas mediadas por PRC están relacionadas con la inestabilidad del genoma y la malignidad y desempeñan un papel en la respuesta al daño del ADN, la reparación del ADN y la fidelidad de la replicación.

Heterocromatina de levadura

Saccharomyces cerevisiae, o levadura en ciernes, es un eucariota modelo y su heterocromatina se ha definido minuciosamente. Aunque la mayor parte de su genoma se puede caracterizar como eucromatina, S. cerevisiae tiene regiones de ADN que se transcriben muy mal. Estos loci son los llamados loci de tipo de apareamiento silencioso (HML y HMR), el rDNA (que codifica el ARN ribosomal) y las regiones subteloméricas. La levadura de fisión (Schizosaccharomyces pombe) utiliza otro mecanismo para la formación de heterocromatina en sus centrómeros. El silenciamiento de genes en esta ubicación depende de los componentes de la ruta de ARNi. Se cree que el ARN de doble cadena da como resultado el silenciamiento de la región a través de una serie de pasos.

En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe, dos complejos de ARNi, el complejo RITS y el complejo de ARN polimerasa dirigido por ARN (RDRC), forman parte de una maquinaria de ARNi involucrada en la iniciación, propagación y mantenimiento de ensamblaje de heterocromatina. Estos dos complejos se localizan de manera dependiente de siRNA en los cromosomas, en el sitio de ensamblaje de la heterocromatina. La ARN polimerasa II sintetiza una transcripción que sirve como plataforma para reclutar RITS, RDRC y posiblemente otros complejos necesarios para el ensamblaje de la heterocromatina. Tanto el ARNi como un proceso de degradación del ARN dependiente de exosomas contribuyen al silenciamiento génico heterocromático. Estos mecanismos de Schizosaccharomyces pombe pueden ocurrir en otros eucariotas. Una gran estructura de ARN llamada RevCen también se ha implicado en la producción de siRNA para mediar en la formación de heterocromatina en algunas levaduras de fisión.