Heterocigosidad compuesta

En genética médica, la heterocigosidad compuesta es la condición de tener dos o más alelos recesivos heterogéneos en un locus particular que puede causar una enfermedad genética en un estado heterocigoto; es decir, un organismo es un heterocigoto compuesto cuando tiene dos alelos recesivos para el mismo gen, pero esos dos alelos son diferentes entre sí (por ejemplo, ambos alelos pueden estar mutados pero en diferentes lugares). La heterocigosidad compuesta refleja la diversidad de la base de mutación para muchos trastornos genéticos autosómicos recesivos; las mutaciones en la mayoría de los genes que causan enfermedades han surgido muchas veces. Esto significa que muchos casos de enfermedad surgen en individuos que tienen dos alelos no relacionados, que técnicamente son heterocigotos, pero ambos alelos son defectuosos.

Estos trastornos suelen ser más conocidos en alguna forma clásica, como el caso homocigótico recesivo de una mutación particular que está muy extendida en alguna población. En sus formas heterocigóticas compuestas, la enfermedad puede tener una penetración menor, porque las mutaciones implicadas suelen ser menos perjudiciales en combinación que para un individuo homocigótico con los síntomas clásicos de la enfermedad. Como resultado, los heterocigotos compuestos suelen enfermar más tarde en la vida, con síntomas menos graves. Aunque la heterocigosidad compuesta como causa de enfermedad genética se había sospechado mucho antes, la confirmación generalizada del fenómeno no fue posible hasta la década de 1980, cuando las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa para la amplificación del ADN hicieron que fuera rentable secuenciar genes e identificar alelos polimórficos.

La heterocigosidad compuesta es una de las causas de variación en las enfermedades genéticas. El diagnóstico y la nomenclatura de estos trastornos a veces reflejan la historia, porque la mayoría de las enfermedades se observaron y clasificaron por primera vez en función de la bioquímica y la fisiopatología antes de que existiera el diagnóstico genético. Algunos trastornos genéticos son en realidad una familia de trastornos relacionados que se producen en la misma vía metabólica o en vías relacionadas. Las convenciones de nomenclatura para la enfermedad se establecieron antes de que fuera posible el diagnóstico molecular preciso.

Por ejemplo, hemocromatosis es el nombre que se da a varias enfermedades hereditarias diferentes con el mismo resultado, la absorción excesiva de hierro. Todas estas variantes reflejan un fallo en una vía metabólica asociada con el metabolismo del hierro, sin embargo, las mutaciones que causan hemocromatosis pueden ocurrir en diferentes loci genéticos. Las mutaciones han ocurrido en cada locus muchas veces, y algunas de esas mutaciones se han generalizado en algunas poblaciones. El hecho de que estén involucrados múltiples loci es la causa principal de las formas variantes de hemocromatosis y su resultado. Esta variación no está causada por heterocigosidad compuesta, sino por el hecho de que varios defectos enzimáticos diferentes pueden causar la enfermedad. Clínicamente, la mayoría de los casos de hemocromatosis se encuentran en homocigotos para la mutación más común en el gen HFE. Pero en cada locus genético asociado con la enfermedad, existe la posibilidad de heterocigosidad compuesta, a menudo causada por la herencia de dos alelos no relacionados, de los cuales uno es una mutación común o clásica, mientras que el otro es una mutación rara o incluso nueva.

En el caso de algunas enfermedades genéticas, los cofactores ambientales son un determinante importante de la variación y el resultado. En el caso de la hemocromatosis, la penetrancia es incompleta, incluso para la mutación HFE clásica, y se ve afectada por el género, la dieta y conductas como el consumo de alcohol. Los heterocigotos compuestos a menudo se observan solo a través de síntomas subclínicos, como el exceso de hierro. La enfermedad rara vez se observa en estos heterocigotos compuestos, a menos que estén presentes otros factores causales (como el alcoholismo). Como resultado, la heterocigosidad compuesta para la hemocromatosis puede ser más común de lo que sugeriría el diagnóstico basado en la patología.

Algunas enfermedades genéticas tienen nombres más precisos y representan un único punto de falla en una vía metabólica. Por ejemplo, la enfermedad de Tay-Sachs, la gangliosidosis GM2, la variante AB y la enfermedad de Sandhoff podrían haberse definido fácilmente juntas como una sola enfermedad, porque los tres trastornos están asociados con el fallo de la misma enzima y tienen el mismo resultado. Sin embargo, las tres se descubrieron y se nombraron por separado, y cada una representa un punto molecular de falla distinto en una subunidad que se requiere para la activación de la enzima. Para los tres trastornos, la heterocigosidad compuesta es responsable de las formas variantes. Por ejemplo, tanto la enfermedad de Tay-Sachs como la enfermedad de Sandhoff tienen una forma infantil más común y varias variantes de aparición tardía. Las formas postinfantiles, que son raras, generalmente son causadas por la herencia de dos alelos no relacionados, de los cuales uno suele ser una mutación clásica, mientras que la otra es una mutación rara o incluso nueva.

• Phenylketonuria. Debido a que la fenilcetonuria fue el primer trastorno genético para el que se disponía de detección genética postnatal masiva, a principios de la década de 1960, se detectaron casos atípicos casi inmediatamente. El análisis molecular del genoma todavía no era posible, pero la secuenciación de proteínas reveló casos causados por heterocigosidad compuesta. A medida que las técnicas genómicas moleculares se pusieron a disposición en los años ochenta y noventa, se pudo explicar una serie de trastornos en heterocigotes que llevaban una copia de una de las mutaciones clásicas para la fenilcetonuria.
• Enfermedad de Tay-Sachs. Además de su forma infantil clásica, la enfermedad de Tay Sachs puede presentar en formas de aparición juvenil o adulta, a menudo como resultado de heterocigosidad compuesta entre dos alelos, uno que causa la enfermedad infantil clásica en homocigotos y otro que permite alguna actividad residual de la enzima HEXA.
• Síndromes de células secas. Una variedad de trastornos de células falciformes resultan de la herencia del gen de células falciformes en una forma heterocigosa compuesta con otros genes de globina beta mutantes. Estos trastornos incluyen células falciformes-beta talasemia. En el caso de anemia falciforme, un individuo con un alelo para la hemoglobina S y un alelo para la hemoglobina C todavía desarrollaría la enfermedad, a pesar de ser heterocigous para ambos genes.