Heparina

Heparina, también conocida como heparina no fraccionada (UFH), es un medicamento y glucosaminoglucano natural. Dado que las heparinas dependen de la actividad de la antitrombina, se consideran anticoagulantes. En concreto también se utiliza en el tratamiento de infartos y anginas inestables. Se administra por vía intravenosa o por inyección debajo de la piel. Otros usos de sus propiedades anticoagulantes incluyen el interior de tubos de ensayo con muestras de sangre y máquinas de diálisis renal.

Los efectos secundarios comunes incluyen sangrado, dolor en el lugar de la inyección y plaquetas sanguíneas bajas. Los efectos secundarios graves incluyen trombocitopenia inducida por heparina. Se necesita mayor cuidado en aquellos con función renal deficiente.

La heparina está contraindicada para los casos sospechosos de trombocitopenia inmune protrombótica inducida por la vacuna (VIPIT) secundaria a la vacunación contra el SARS-CoV-2, ya que la heparina puede aumentar aún más el riesgo de hemorragia de una manera autoinmune del complejo anti-PF4/heparina. a favor de medicamentos anticoagulantes alternativos (como argatroban o danaparoid).

La heparina parece ser relativamente segura para su uso durante el embarazo y la lactancia. La heparina es producida por basófilos y mastocitos en todos los mamíferos.

El descubrimiento de la heparina se anunció en 1916. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. También está disponible una versión fraccionada de heparina, conocida como heparina de bajo peso molecular.

Historia

La heparina fue descubierta por Jay McLean y William Henry Howell en 1916, aunque no entró en ensayos clínicos hasta 1935. Originalmente se aisló de células hepáticas de perros, de ahí su nombre (ἧπαρ hēpar es griego para 'hígado'; hepar + -in).

McLean era un estudiante de medicina de segundo año en la Universidad Johns Hopkins y trabajaba bajo la dirección de Howell en la investigación de preparaciones procoagulantes, cuando aisló un anticoagulante de fosfátido soluble en grasa en tejido hepático canino. En 1918, Howell acuñó el término 'heparina' para este tipo de anticoagulantes liposolubles. A principios de la década de 1920, Howell aisló un anticoagulante polisacárido soluble en agua, al que también denominó "heparina", aunque era diferente de las preparaciones de fosfátidos descubiertas anteriormente. El trabajo de McLean como cirujano probablemente cambió el enfoque del grupo de Howell para buscar anticoagulantes, lo que finalmente condujo al descubrimiento de los polisacáridos.

En la década de 1930, varios investigadores investigaban la heparina. Erik Jorpes del Karolinska Institutet publicó su investigación sobre la estructura de la heparina en 1935, lo que hizo posible que la empresa sueca Vitrum AB lanzara el primer producto de heparina para uso intravenoso en 1936. Entre 1933 y 1936, Connaught Medical Research Laboratories, entonces una parte de la Universidad de Toronto, perfeccionó una técnica para producir heparina segura y no tóxica que podía administrarse a los pacientes en una solución salina. Los primeros ensayos con heparina en humanos comenzaron en mayo de 1935 y, en 1937, quedó claro que la heparina de Connaught era segura, fácilmente disponible y eficaz como anticoagulante sanguíneo. Antes de 1933, la heparina estaba disponible en pequeñas cantidades, era extremadamente costosa y tóxica y, como consecuencia, carecía de valor médico.

La producción de heparina experimentó un quiebre en la década de 1990. Hasta entonces, la heparina se obtenía principalmente del tejido bovino, que era un subproducto de la industria cárnica, especialmente en Norteamérica. Con la rápida propagación de la EEB, cada vez más fabricantes abandonaron esta fuente de suministro. Como resultado, la producción mundial de heparina se concentró cada vez más en China, donde la sustancia ahora se obtenía de la industria en expansión de cría y matanza de cerdos. La dependencia de la atención médica de la industria cárnica asumió proporciones amenazantes a raíz de la pandemia de COVID-19. En 2020, varios estudios demostraron la eficacia de la heparina para mitigar la progresión grave de la enfermedad, ya que su efecto anticoagulante contrarrestó la formación de inmunotrombosis. Sin embargo, la disponibilidad de heparina en el mercado mundial disminuyó porque, al mismo tiempo, una nueva epidemia de gripe porcina había reducido una parte significativa de la población porcina china. La situación se agravó aún más por el hecho de que los mataderos masivos de todo el mundo se convirtieron en puntos críticos de corona y se vieron obligados a cerrar temporalmente. En países menos prósperos, la escasez de heparina resultante también condujo a un empeoramiento de la atención médica más allá del tratamiento de covid, por ejemplo, mediante la cancelación de cirugías cardíacas.

Uso médico

Un frasco de sodio de heparina para inyección

La heparina actúa como anticoagulante, previniendo la formación de coágulos y la extensión de los coágulos existentes dentro de la sangre. Si bien la heparina en sí misma no descompone los coágulos que ya se han formado (a diferencia del activador tisular del plasminógeno), permite que los mecanismos naturales de lisis de coágulos del cuerpo funcionen normalmente para descomponer los coágulos que se han formado. La heparina se usa generalmente como anticoagulante para las siguientes condiciones:

• Síndrome coronario agudo, por ejemplo, NSTEMI
• Fibrilación auricular
• Trombosis profunda y embolia pulmonar (tanto prevención como tratamiento)
• Otros estados y condiciones trombóticos
• Pasaje cardiopulmonar para cirugía cardíaca
• ECMO circuito para soporte vital extracorpóreo
• Hemofiltración
• Cateadores venosos centrales o periféricos

La heparina y sus derivados de bajo peso molecular (p. ej., enoxaparina, dalteparina, tinzaparina) son efectivos para prevenir la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar en personas en riesgo, pero ninguna evidencia indica que alguno sea más efectivo que el otro para prevenir mortalidad.

En la angiografía, se utilizan de 2 a 5 unidades/ml de solución salina con heparina no fraccionada para evitar la coagulación de la sangre en las guías, las vainas y los catéteres, lo que evita que los trombos se desprendan de estos dispositivos hacia el sistema circulatorio.

La heparina no fraccionada se usa en hemodiálisis. En comparación con la heparina de bajo peso molecular, la heparina no fraccionada no tiene una acción anticoagulante prolongada después de la diálisis y es de bajo costo. Sin embargo, la corta duración de la acción de la heparina requeriría mantener una infusión continua para mantener su acción. Mientras tanto, la heparina no fraccionada tiene un mayor riesgo de trombocitopenia inducida por heparina.

Efectos adversos

Un efecto secundario grave de la heparina es la trombocitopenia inducida por heparina (HIT), causada por una reacción inmunológica que convierte a las plaquetas en un objetivo de la respuesta inmunológica, lo que resulta en la degradación de las plaquetas, lo que provoca la trombocitopenia. Esta condición generalmente se revierte con la suspensión y, en general, se puede evitar con el uso de heparinas sintéticas. No todos los pacientes con anticuerpos contra la heparina desarrollarán trombocitopenia. Además, una forma benigna de trombocitopenia se asocia con el uso temprano de heparina, que se resuelve sin suspender la heparina. Aproximadamente un tercio de los pacientes con trombocitopenia inducida por heparina diagnosticada finalmente desarrollarán complicaciones trombóticas.

Se conocen dos efectos secundarios no hemorrágicos del tratamiento con heparina. El primero es la elevación de los niveles séricos de aminotransferasa, que se ha informado hasta en el 80% de los pacientes que reciben heparina. Esta anomalía no está asociada con disfunción hepática y desaparece después de suspender el fármaco. La otra complicación es la hiperpotasemia, que ocurre en 5 a 10% de los pacientes que reciben heparina y es el resultado de la supresión de aldosterona inducida por heparina. La hiperpotasemia puede aparecer unos pocos días después del inicio de la terapia con heparina. Más raramente, los efectos secundarios alopecia y osteoporosis pueden ocurrir con el uso crónico.

Al igual que con muchas drogas, las sobredosis de heparina pueden ser fatales. En septiembre de 2006, la heparina recibió publicidad en todo el mundo cuando tres bebés prematuros murieron después de que se les administraran por error sobredosis de heparina en un hospital de Indianápolis.

Contraindicaciones

La heparina está contraindicada en personas con riesgo de sangrado (especialmente en personas con presión arterial no controlada, enfermedad hepática y accidente cerebrovascular), enfermedad hepática grave o hipertensión grave.

Antídoto de la heparina

Se ha administrado sulfato de protamina para contrarrestar el efecto anticoagulante de la heparina (1 mg por cada 100 unidades de heparina que se hayan administrado durante las últimas 6 horas). Se puede usar en quienes tienen una sobredosis de heparina o para revertir el efecto de la heparina cuando ya no se necesita.

Función fisiológica

La función normal de la heparina en el cuerpo no está clara. La heparina generalmente se almacena dentro de los gránulos secretores de los mastocitos y se libera solo en la vasculatura en los sitios de lesión tisular. Se ha propuesto que, en lugar de la anticoagulación, el objetivo principal de la heparina es la defensa en dichos sitios contra bacterias invasoras y otros materiales extraños. Además, se observa en varias especies muy diferentes, incluidos algunos invertebrados que no tienen un sistema de coagulación sanguínea similar. Es un glicosaminoglicano altamente sulfatado. Tiene la mayor densidad de carga negativa de cualquier molécula biológica conocida.

Conservación evolutiva

Además del tejido bovino y porcino del que comúnmente se extrae la heparina de grado farmacéutico, también se ha extraído y caracterizado a partir de:

La actividad biológica de la heparina dentro de las especies 6 a 11 no está clara y respalda aún más la idea de que la principal función fisiológica de la heparina no es la anticoagulación. Estas especies no poseen ningún sistema de coagulación sanguínea similar al presente en las especies enumeradas 1–5. La lista anterior también demuestra cómo la heparina se ha conservado en gran medida evolutivamente, con moléculas de una estructura similar producidas por una amplia gama de organismos que pertenecen a muchos filos diferentes.

Farmacología

En la naturaleza, la heparina es un polímero de cadena de tamaño variable. La heparina no fraccionada (HNF) como fármaco es heparina que no ha sido fraccionada para secuestrar la fracción de moléculas de bajo peso molecular. Por el contrario, la heparina de bajo peso molecular (HBPM) se ha fraccionado con el fin de hacer que su farmacodinámica sea más predecible. A menudo, se puede utilizar tanto UFH como LMWH; en algunas situaciones es preferible uno u otro.

Mecanismo de acción

La heparina se une al inhibidor de la enzima antitrombina III (AT), provocando un cambio conformacional que resulta en su activación a través de un aumento en la flexibilidad de su bucle de sitio reactivo. La AT activada luego inactiva la trombina, el factor Xa y otras proteasas. La tasa de inactivación de estas proteasas por AT puede aumentar hasta 1000 veces debido a la unión de heparina. La heparina se une a AT a través de una secuencia específica de sulfatación de pentasacáridos contenida en el polímero de heparina:

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

El cambio conformacional en AT en la unión a heparina media su inhibición del factor Xa. Sin embargo, para la inhibición de la trombina, la trombina también debe unirse al polímero de heparina en un sitio próximo al pentasacárido. La densidad de carga altamente negativa de la heparina contribuye a su fuerte interacción electrostática con la trombina. La formación de un complejo ternario entre AT, trombina y heparina da como resultado la inactivación de la trombina. Por esta razón, la actividad de la heparina contra la trombina depende del tamaño, y el complejo ternario requiere al menos 18 unidades de sacárido para una formación eficiente. Por el contrario, la actividad del antifactor Xa a través de AT requiere solo el sitio de unión del pentasacárido.

Esta diferencia de tamaño ha llevado al desarrollo de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y fondaparinux como anticoagulantes. Fondaparinux se dirige a la actividad anti-factor Xa en lugar de inhibir la actividad de la trombina, con el objetivo de facilitar una regulación más sutil de la coagulación y un índice terapéutico mejorado. Es un pentasacárido sintético, cuya estructura química es casi idéntica a la secuencia de pentasacárido de unión a AT que se puede encontrar en la heparina polimérica y el heparán sulfato.

Con HBPM y fondaparinux, se reduce el riesgo de osteoporosis y trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Tampoco es necesaria la monitorización del tiempo de tromboplastina parcial activada y no refleja el efecto anticoagulante, ya que el TTPA es insensible a las alteraciones del factor Xa.

Danaparoid, una mezcla de sulfato de heparán, sulfato de dermatán y sulfato de condroitina, se puede usar como anticoagulante en pacientes que han desarrollado TIH. Debido a que danaparoid no contiene heparina o fragmentos de heparina, la reactividad cruzada de danaparoid con anticuerpos inducidos por heparina es inferior al 10 %.

Los efectos de la heparina se miden en el laboratorio mediante el tiempo de tromboplastina parcial (TTPa), una de las medidas del tiempo que tarda el plasma sanguíneo en coagularse. El tiempo de tromboplastina parcial no debe confundirse con el tiempo de protrombina, o PT, que mide el tiempo de coagulación de la sangre a través de una vía diferente de la cascada de coagulación.

Administración

Vial de heparina para inyección subcutánea

La heparina se administra por vía parenteral porque no se absorbe en el intestino debido a su alta carga negativa y su gran tamaño. Se puede inyectar por vía intravenosa o subcutánea (debajo de la piel); Se evitan las inyecciones intramusculares (en el músculo) debido al potencial de formación de hematomas. Debido a su corta vida media biológica de alrededor de una hora, la heparina debe administrarse con frecuencia o en infusión continua. La heparina no fraccionada tiene una vida media de una a dos horas después de la infusión, mientras que la HBPM tiene una vida media de cuatro a cinco horas. El uso de HBPM ha permitido la dosificación una vez al día, por lo que no requiere una infusión continua del fármaco. Si se requiere anticoagulación a largo plazo, la heparina a menudo se usa solo para comenzar la terapia de anticoagulación hasta que un anticoagulante oral, p. la warfarina hace efecto.

El American College of Chest Physicians publica pautas clínicas sobre la dosificación de heparina.

Degradación natural o aclaramiento

La heparina no fraccionada tiene una vida media de aproximadamente una a dos horas después de la infusión, mientras que la vida media de la heparina de bajo peso molecular es aproximadamente cuatro veces más larga. Las dosis más bajas de heparina tienen una vida media mucho más corta que las más grandes. La unión de la heparina a las células macrófagas es internalizada y despolimerizada por los macrófagos. También se une rápidamente a las células endoteliales, lo que impide la unión a la antitrombina que da como resultado la acción anticoagulante. Para dosis más altas de heparina, la unión de las células endoteliales se saturará, de modo que la eliminación de la heparina del torrente sanguíneo por parte de los riñones será un proceso más lento.

Química

Estructura de heparina

Modelo de heparina de bola y palo

La heparina nativa es un polímero con un peso molecular que varía de 3 a 30 kDa, aunque el peso molecular promedio de la mayoría de las preparaciones comerciales de heparina está en el rango de 12 a 15 kDa. La heparina es un miembro de la familia de hidratos de carbono glucosaminoglucanos (que incluye la molécula de sulfato de heparán estrechamente relacionada) y consiste en una unidad de disacárido repetitiva variablemente sulfatada. Las principales unidades de disacáridos que se encuentran en la heparina se muestran a continuación. La unidad de disacárido más común^* (ver a continuación) está compuesta por un ácido idurónico 2-O-sulfatado y glucosamina 6-O-sulfatada, N-sulfatada, IdoA(2S)-GlcNS(6S). Por ejemplo, esto constituye el 85 % de las heparinas del pulmón de res y alrededor del 75 % de las de la mucosa intestinal porcina.

A continuación no se muestran los disacáridos raros que contienen una glucosamina 3-O-sulfatada (GlcNS(3S,6S)) o un grupo amino libre (GlcNH₃⁺). En condiciones fisiológicas, los grupos éster y amida sulfato se desprotonan y atraen contraiones cargados positivamente para formar una sal de heparina. La heparina se suele administrar de esta forma como anticoagulante.

• 

  IdoA(2S)-GlcNS(6S)^*
• 

  IdoA(2S)-GlcNS
• 

  IdoA-GlcNS(6S)
• 

  GlcA-GlcNAc
• 

  GlcA-GlcNS
• 

  IdoA-GlcNS

GlcA = β-D-ácido glucurónico, IdoA = α-L-ácido idurónico, IdoA(2S) = 2-O-sulfo-α-L-ácido idurónico, GlcNAc = 2-desoxi-2-acetamido-α-D-glucopiranosilo, GlcNS = 2-desoxi-2-sulfamido-α-D-glucopiranosilo, GlcNS(6S) = 2-desoxi-2-sulfamido-α-D-glucopiranosil-6-O-sulfato

Una unidad de heparina (la "unidad Howell") es una cantidad aproximadamente equivalente a 0,002 mg de heparina pura, que es la cantidad necesaria para mantener 1 ml de sangre de gato líquida durante 24 horas a 0 °C.

Estructura tridimensional

La estructura tridimensional de la heparina es complicada porque el ácido idurónico puede estar presente en cualquiera de las dos conformaciones de baja energía cuando se coloca internamente dentro de un oligosacárido. El equilibrio conformacional está influenciado por el estado de sulfatación de los azúcares de glucosamina adyacentes. No obstante, la estructura de la solución de un dodecasacárido de heparina compuesto únicamente por seis unidades repetidas GlcNS(6S)-IdoA(2S) se ha determinado mediante una combinación de espectroscopia de RMN y técnicas de modelado molecular. Se construyeron dos modelos, uno en el que todos los IdoA(2S) estaban en la conformación ²S₀ (A y B a continuación), y uno en el que están en la conformación ¹C₄ (C y D a continuación). Sin embargo, ninguna evidencia sugiere que los cambios entre estas conformaciones ocurran de manera concertada. Estos modelos corresponden al código del banco de datos de proteínas 1HPN.

Dos estructuras diferentes de heparina

En la imagen de arriba:

• A = 1HPN (todos los residuos IdoA(2S) en ²S₀ conformación) Jmol viewer
• B = van der Modelo de llenado de espacio de Waals radius A
• C = 1HPN (todos los residuos IdoA(2S) en ¹C₄ conformación) Jmol viewer
• D = van der Modelo de llenado de espacio de Waals radius C

En estos modelos, la heparina adopta una conformación helicoidal, cuya rotación coloca grupos de grupos sulfato a intervalos regulares de aproximadamente 17 angstroms (1,7 nm) a cada lado del eje helicoidal.

Técnicas de despolimerización

Técnicas de despolimerización químicas o enzimáticas, o una combinación de ambas, son la base de la gran mayoría de los análisis realizados sobre la estructura y función de la heparina y el sulfato de heparán (HS).

Enzimático

Las enzimas utilizadas tradicionalmente para digerir la heparina o HS son producidas naturalmente por la bacteria del suelo Pedobacter heparinus (anteriormente denominada Flavobacterium heparinum). Esta bacteria es capaz de utilizar heparina o HS como única fuente de carbono y nitrógeno. Para ello, produce una serie de enzimas como liasas, glucuronidasas, sulfoesterasas y sulfamidasas. Las liasas se han utilizado principalmente en estudios de heparina/HS. La bacteria produce tres liasas, heparinasas I (EC 4.2.2.7), II (sin número de EC asignado) y III (EC 4.2.2.8) y cada una tiene especificidades de sustrato distintas, como se detalla a continuación.

UA(2S)-GlcNS(6S)

Las liasas escinden la heparina/HS mediante un mecanismo de eliminación beta. Esta acción genera un doble enlace insaturado entre C4 y C5 del residuo de uronato. El uronato insaturado C4-C5 se denomina ΔUA o UA. Es un cromóforo UV sensible (absorción máxima a 232 nm) y permite seguir la velocidad de una digestión enzimática, además de proporcionar un método conveniente para detectar los fragmentos producidos por la digestión enzimática.

Químico

El ácido nitroso se puede utilizar para despolimerizar químicamente la heparina/HS. El ácido nitroso se puede usar a un pH de 1,5 oa un pH mayor de 4. En ambas condiciones, el ácido nitroso produce una escisión desaminativa de la cadena.

IdoA(2S)-aMan: La anhidromanosa se puede reducir a un anhidromannitol

Tanto en 'alto' (4) y 'bajo' (1,5) pH, la escisión desaminativa se produce entre GlcNS-GlcA y GlcNS-IdoA, aunque a un ritmo más lento a pH más alto. La reacción de desaminación y, por lo tanto, la escisión de la cadena, es independiente de la O-sulfatación llevada por cualquiera de las unidades de monosacárido.

A pH bajo, la escisión desaminativa da como resultado la liberación de SO₄ inorgánico y la conversión de GlcNS en anhidromanosa (aMan). El tratamiento con ácido nitroso de pH bajo es un método excelente para distinguir los polisacáridos N-sulfatados, como la heparina y el HS, de los polisacáridos no N-sulfatados, como el sulfato de condroitina y el sulfato de dermatán, que no son susceptibles a la escisión del ácido nitroso.

Detección en fluidos corporales

Los ensayos de laboratorio clínico actuales para la heparina se basan en una medición indirecta del efecto del fármaco, en lugar de una medición directa de su presencia química. Estos incluyen el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) y la actividad del antifactor Xa. La muestra de elección suele ser plasma fresco no hemolizado de sangre anticoagulada con citrato, fluoruro u oxalato.

Otras funciones

• Tubos de prueba de espécimen de sangre, vacutainers y tubos capilares que usan la sal de litio de heparina (heparina de litio) como anticoagulante generalmente se marcan con pegatinas verdes y tapas verdes. Heparin tiene la ventaja sobre EDTA de no afectar los niveles de la mayoría de los iones. Sin embargo, la concentración de calcio ionizado puede disminuirse si la concentración de heparina en el espécimen sanguíneo es demasiado alta. La heparina puede interferir con algunos inmunoensayos, sin embargo. Como la heparina de litio se utiliza generalmente, los niveles de litio de una persona no se pueden obtener de estos tubos; para este propósito, se utilizan vacutainers de tope real-blue-topped (y verde-topped oscuro) que contienen heparina de sodio.
• Los oxigenadores de sangre recubiertos de heparina están disponibles para su uso en máquinas de latido cardíaco. Entre otras cosas, se piensa que estos oxigenadores especializados mejorarán la biocompatibilidad general y acogen la homeostasis proporcionando características similares a las del endotelio nativo.
• Los sitios de unión de ADN en la polimerasa RNA pueden ser ocupados por heparina, evitando que la polimerasa sea vinculante para el ADN promotor. Esta propiedad se explota en una gama de ensayos biológicos moleculares.
• Los procedimientos diagnósticos comunes requieren amplificación PCR del ADN de un paciente, que se extrae fácilmente de los glóbulos blancos tratados con heparina. Esto plantea un problema potencial, ya que la heparina puede extraerse junto con el ADN, y se ha encontrado que interfiere con la reacción PCR a niveles tan bajos como 0.002 U en una mezcla de reacción de 50 μL.
• La heparina se ha utilizado como resina de cromatografía, actuando como un ligand de afinidad y un intercambiador de iones. Su estructura polianiónica puede imitar ácidos nucleicos como ADN y ARN, lo que lo hace útil para la purificación de proteínas nucleicas de unión ácido, incluyendo polimeras y factores de transcripción de ADN y ARN. La afinidad específica de la heparina para VSV-G, un sobre viral glicoproteína usado a menudo para pseudotipos vectores retrovirales e entivirales para la terapia génica, permite que sea utilizado para la purificación de los vectores virales.
• La heparina se está procesando en forma de pulverización nasal como profilaxis contra la infección COVID-19. Además, su reporte de ensayos que debido a los efectos antivirales, antiinflamatorios y anticlotting su inhalación podría mejorar a una tasa del 70% en pacientes que fueron golpeados activamente por una infección COVID-19.

Sociedad y cultura

Retiros por contaminación

Teniendo en cuenta la fuente animal de heparina farmacéutica, la cantidad de posibles impurezas es relativamente grande en comparación con un agente terapéutico totalmente sintético. La gama de posibles contaminantes biológicos incluye virus, endotoxinas bacterianas, agentes de encefalopatía espongiforme transmisible (TSE), lípidos, proteínas y ADN. Durante la preparación de heparina de calidad farmacéutica a partir de tejidos animales, pueden introducirse impurezas como disolventes, metales pesados y cationes extraños. Sin embargo, los métodos empleados para minimizar la ocurrencia e identificar y/o eliminar estos contaminantes están bien establecidos y enumerados en las guías y farmacopeas. El mayor desafío en el análisis de impurezas de heparina es la detección e identificación de impurezas estructuralmente relacionadas. La impureza más prevalente en la heparina es el dermatán sulfato (DS), también conocido como condroitín sulfato B. El componente básico de la DS es un disacárido compuesto de N-acetil galactosamina (GalN) unida en 1,3 y un residuo de ácido urónico, conectado a través de enlaces 1,4 para formar el polímero. El DS se compone de tres posibles bloques de construcción de ácido urónico (GlcA, IdoA o IdoA2S) y cuatro posibles hexosaminas (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S o GalNAc4S6S). La presencia de ácido idurónico en DS lo distingue del sulfato de condroitina A y C y lo compara con la heparina y el HS. DS tiene una densidad de carga negativa más baja en general en comparación con la heparina. Un contaminante natural común, el DS está presente en niveles de 1 a 7 % en el API de heparina, pero no tiene actividad biológica comprobada que influya en el efecto anticoagulante de la heparina.

En diciembre de 2007, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) retiró un envío de heparina debido al crecimiento bacteriano (Serratia marcescens) en varias jeringas sin abrir de este producto. S. marcescens puede ocasionar lesiones potencialmente mortales y/o la muerte.

Retiro del mercado de 2008 debido a la adulteración de un fármaco procedente de China

En marzo de 2008, la FDA anunció retiros importantes de heparina debido a la contaminación de las existencias de heparina cruda importada de China. Según la FDA, la heparina adulterada mató a casi 80 personas en los Estados Unidos. El adulterante fue identificado como "sobresulfatado" derivado del sulfato de condroitina, un suplemento popular derivado de los mariscos que se usa a menudo para la artritis, que pretendía sustituir a la heparina real en las pruebas de potencia.

Según el New York Times: "Los problemas con la heparina informados a la agencia incluyen dificultad para respirar, náuseas, vómitos, sudoración excesiva y caída rápida de la presión arterial que en algunos casos llevaron a la vida -amenaza de shock".

Uso en homicidio

En 2006, Petr Zelenka, un enfermero de la República Checa, administró deliberadamente grandes dosis a los pacientes, mató a siete e intentó matar a otros diez.

Problemas de sobredosis

En 2007, una enfermera del Centro Médico Cedars-Sinai administró por error a los mellizos de 12 días del actor Dennis Quaid una dosis de heparina 1000 veces mayor que la dosis recomendada para bebés. La sobredosis supuestamente surgió porque el etiquetado y el diseño de las versiones para adultos y bebés del producto eran similares. Posteriormente, la familia Quaid demandó al fabricante, Baxter Healthcare Corp., y llegó a un acuerdo con el hospital por $750,000. Antes del accidente de Quaid, seis bebés recién nacidos en el Hospital Metodista de Indianápolis, Indiana, recibieron una sobredosis. Tres de los bebés murieron después del error.

En julio de 2008, otro par de gemelos nacidos en Christus Spohn Hospital South, en Corpus Christi, Texas, murieron después de una sobredosis de la droga administrada accidentalmente. La sobredosis se debió a un error de mezcla en la farmacia del hospital y no tuvo relación con el empaque o la etiqueta del producto. A partir de julio de 2008, la causa exacta de los gemelos & # 39; la muerte estaba bajo investigación.

En marzo de 2010, un paciente trasplantado de Texas de dos años recibió una dosis letal de heparina en el Centro Médico de la Universidad de Nebraska. Las circunstancias exactas que rodearon su muerte aún están bajo investigación.

Producción

La heparina de grado farmacéutico se deriva de los tejidos de la mucosa de los animales de carne sacrificados, como los intestinos porcinos (cerdos) o los pulmones bovinos (ganado vacuno). Se lograron avances para producir heparina sintéticamente en 2003 y 2008. En 2011, se informó sobre un proceso quimioenzimático para sintetizar heparinas de bajo peso molecular a partir de disacáridos simples.

Investigación

Como se detalla en la siguiente tabla, existe un gran potencial para el desarrollo de estructuras similares a la heparina como fármacos para tratar una amplia gama de enfermedades, además de su uso actual como anticoagulantes.

– indica que no hay información disponible

Como resultado del efecto de la heparina en una variedad tan amplia de enfermedades, se están desarrollando varios medicamentos cuyas estructuras moleculares son idénticas o similares a las que se encuentran en partes de la cadena polimérica de la heparina.