GTP ciclohidrolasa I

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GTP ciclohidrolasa I (GTPCH) (EC 3.5.4.16) es un miembro de la familia de enzimas GTP ciclohidrolasa. GTPCH es parte de las vías de biosíntesis de folato y biopterina. Es responsable de la hidrólisis del trifosfato de guanosina (GTP) para formar trifosfato de 7,8-dihidroneopterina (7,8-DHNP-3'-TP, 7,8-NH2-3&# 39;-TP).

Gene

GTPCH está codificado por el gen GCH1. Se han descrito varias variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas; sin embargo, no todas las variantes dan lugar a una enzima funcional.

Significado clínico

Se han descubierto al menos 94 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. Las mutaciones en este gen están asociadas con dos trastornos: la deficiencia de GTP ciclohidrolasa I autosómica recesiva y la deficiencia de GTP ciclohidrolasa I autosómica dominante. Estos pueden presentarse con fenilcetonuria maligna (PKU) e hiperfenilalaninemia (HPA) y provocar una falta de ciertos neurotransmisores (dopamina, norepinefrina, epinefrina y serotonina). La forma dominante, con mutación en sólo uno de los dos alelos de la GTP ciclohidrolasa I, causa distonía sensible a la dopamina, caracterizada por distonía de inicio en la infancia. Los pacientes con la forma recesiva tienen mutaciones en ambos alelos de la GTP ciclohidrolasa I. Los pacientes presentan retrasos en el desarrollo y disfunción neurológica con hipotonía del tronco, hipertonía de las extremidades, movimientos anormales, temblores, convulsiones y, a veces, disfunción autonómica. La respuesta al tratamiento es variable y se desconoce el resultado funcional y a largo plazo. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo/fenotipo y el resultado de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes, y para evaluar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, el Grupo de Trabajo Internacional no comercial sobre Trastornos relacionados con neurotransmisores (iNTD).

Función

La proteína transcrita es la primera enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina (THB, BH4), y cataliza la conversión de GTP en 7,8-DHNP-3'-TP. El THB es un cofactor esencial requerido por las enzimas aminoácido aromático hidroxilasa (AAAH) y óxido nítrico sintasa (NOS) en la biosíntesis de los neurotransmisores monoamina serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT)), melatonina, dopamina, norepinefrina (noradrenalina). y epinefrina (adrenalina) y óxido nítrico (NO), respectivamente.

Se descubrió que el GTPCH (GCH1) y la tetrahidrobiopterina protegen contra la muerte celular por ferroptosis. La tetrahidrobiopterina (BH4) actúa como un potente antioxidante difundible que resiste el estrés oxidativo y permite la supervivencia de las células cancerosas.

Véase también

  • Guanosine triphosphate (GTP)
  • Tetrahidrobiopterina (THB, BH4)
  • Vitamina B9 (ácido fólico → folato)

Referencias

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000131979 – Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00037580 – Ensembl, May 2017
  3. ^ "Human PubMed Referencia:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Referencia:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b "Entrez Gene: GCH1 GTP Cyclohidrolase 1 (DOPA-Responsive Dystonia)".
  6. ^ Šimčíková D, Heneberg P (diciembre 2019). "Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinic evidence for the manifestations of Mendelian diseases". Scientific Reports. 9 (1): 18577. Código:2019 NatSR...918577S. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. 6901466. PMID 31819097.
  7. ^ Longo N (junio de 2009). "Desordenes del metabolismo de la biopterina". Journal of Inherited Metabolic Disease. 32 (3): 333–42. doi:10.1007/s10545-009-1067-2. PMID 19234759. S2CID 13117236.
  8. ^ "Registro de pacientes".
  9. ^ Kraft VA, Bezjian CT, Pfeiffer S, Ringelstetter L, Müller C, Zandkarimi F, Merl-Pham J, Bao X, Anastasov N, Kössl J, Brandner S, Daniels JD, Schmitt-Kopplin P, Hauck SM, Stockwell BR, Hadian K, Schick JA (enero 2020). "GTP Cyclohidrolase 1/Tetrahidrobiopterin Counteract Ferroptosis a través de Lipid Remodeling". ACS Central Science. 6 (1): 41–53. doi:10.1021/acscentsci.9b01063. PMC 6978838. PMID 31989025.

Más lectura

  • Voet JG, Voet D (2004). Bioquímica. Nueva York: J. Wiley & Sons. ISBN 0-471-39223-5.
  • GTP+Cyclohidrolase+ I en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.
  • GeneReviews/NCBI/NIH/UW in GTP Cyclohidrolase 1-Deficient Dopa-Responsive Dystonia
  • Reseña de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt: P30793 (ciclohidrolase del GTP humano 1) en el PDBe-KB.
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