Gramicidina S
Gramicidin S o Gramicidin Soviética es un antibiótico eficaz contra algunas bacterias grampositivas y gramnegativas, así como contra algunos hongos.
Es un derivado de la gramicidina, producida por la bacteria grampositiva Brevibacillus brevis. La gramicidina S es un ciclodecapéptido, construido como dos pentapéptidos idénticos unidos de cabeza a cola, escrito formalmente como ciclo(-Val-Orn-Leu-D-Phe-Pro-)2 . Es decir, forma una estructura de anillo compuesta por cinco aminoácidos diferentes, cada uno utilizado dos veces dentro de la estructura. Otro punto interesante es que utiliza dos aminoácidos poco comunes en los péptidos: la ornitina y el estereoisómero atípico de la fenilalanina. Es sintetizado por la gramicidina S sintetasa.
Biosíntesis
La ruta biosintética de la gramicidina S consta de dos enzimas de péptidos sintasas no ribosomales (NRPS), gramicidina S sintetasa I (GrsA) y gramicidina S sintetasa II (GrsB), para dar un producto como un decapéptido cíclico. Dentro de la vía biosintética, hay un total de cinco módulos que reconocen, activan y condensan específicamente los aminoácidos en gramicidina S. El módulo inicial GrsA consta de tres dominios: Dominio de adenilación (A), donde incorpora el aminoácido y lo activa por adenilación. usando ATP, dominio de tiolación (T) o proteína transportadora de peptidilo (PCP) en la que el aminoácido adenilado se une covalentemente al grupo 4´-fosfopanteteína y este se carga en la serina conservada en el dominio T, dominio de epimerización (E) donde epimeriza L-aminoácido a D-aminoácido. El módulo de inicio GrsA carga D-Phe en el sistema.
El segundo grupo de enzimas GrsB contiene cuatro módulos, cada uno de los cuales contiene dominios de condensación (C), adenilación (A) y tiolación (T) y un dominio de tioesterasa (TE) al final. El dominio C forma un enlace peptídico entre dos aminoácidos, D-Phe y L-Pro. L-Val, L-Orn y L-Leu se incorporan secuencialmente por los siguientes tres módulos de GrsB. Después de repetir toda la síntesis del módulo una vez más, el dominio TE cicla y libera los dos péptidos y los dimeriza juntos para formar el producto final.
Historia
La gramicidina S fue descubierta por el microbiólogo ruso Georgyi Frantsevitch Gause y su esposa Maria Brazhnikova en 1942. Un año después, la Gramicidina S se estaba utilizando en hospitales militares soviéticos para tratar infecciones y finalmente encontró uso en el frente de combate en 1946. Gause recibió el Premio Stalin de Medicina por su descubrimiento en 1946. En 1944, el Ministerio de Salud de la URSS envió Gramicidin S a Gran Bretaña a través de la Cruz Roja Internacional en un esfuerzo colaborativo para establecer la estructura exacta. El químico inglés Richard Synge demostró que el compuesto era un antibiótico original y un polipéptido mediante cromatografía en papel. Más tarde recibiría el Premio Nobel por su trabajo en cromatografía. La estructura cristalina fue finalmente establecida por Dorothy Hodgkin y Gerhard Schmidt; Margaret Thatcher trabajó durante un semestre en 1947 con Gerhard Schmidt en el antibiótico Gramicidina S, como proyecto de investigación de pregrado. La importancia de la Gramicidina S y de la investigación de los antibióticos en general fue tan grande que Gause no fue perseguido durante el período del lysenkoísmo en la URSS, mientras que muchos de sus colegas sí lo fueron. De hecho, fue su necesidad de desarrollar nuevas cepas para producir antibióticos en masa lo que permitió colaboraciones políticamente sancionadas con genetistas como Joseph Rapoport y Alexander Malinovsky, quienes participarían activamente en la caída del lysenkoísmo.
Estructura y efecto farmacológico
La gramicidina S se diferencia de otros tipos de gramicidina en que es un decapéptido cíclico catiónico y tiene una estructura de hoja beta antiparalela. La molécula de gramicidina S es anfifílica, con aminoácidos hidrófobos (cadenas laterales D-Phe, Val, Leu) y aminoácidos cargados (L-Orn). Muestra una fuerte actividad antibiótica contra hongos Gram negativos y Gram positivos e incluso contra varios hongos patógenos. No hay un acuerdo total sobre el modo de acción, pero generalmente se acepta que es la alteración de la membrana lipídica y el aumento de la permeabilidad de la membrana citoplasmática bacteriana. Desafortunadamente, al ser hemolítica incluso en concentraciones bajas, la gramicidina S sólo se utiliza en aplicaciones tópicas en la actualidad. Además, la gramicidina S se ha empleado como espermicida y terapéutico para las úlceras genitales causadas por enfermedades de transmisión sexual.