Glutaminólisis

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La glutaminólisis (glutamina + lisis) es una serie de reacciones bioquímicas mediante las cuales el aminoácido glutamina se lisa a glutamato, aspartato, CO2, piruvato, lactato, alanina y citrato.

El sendero glutaminolítico

La glutaminólisis recluta parcialmente pasos de reacción del ciclo del ácido cítrico y de la lanzadera malato-aspartato.

Pasos de reacción de glutamina a α-ketoglutarate

La conversión del aminoácido glutamina en α-cetoglutarato se produce en dos pasos de reacción:

Conversión de glutamina a α-ketoglutarate

1. Hidrólisis del grupo amino de la glutamina, produciendo glutamato y amonio. Enzima catalizadora: glutaminasa (EC 3.5.1.2)2. El glutamato puede excretarse o metabolizarse posteriormente a α-cetoglutarato.Para la conversión de glutamato en α-cetoglutarato son posibles tres reacciones diferentes:Enzimas catalizadoras:

glutamato dehidrogenasa (GlDH), EC 1.4.1.2
glutamato pyruvate transaminase (GPT), también llamado transaminase alanina (ALT), EC 2.6.1.2
glutamato oxaloacetate transaminase (GOT), también llamado transaminase aspartate (AST), EC 2.6.1.1 (componente del transbordador aspartado malate)

Pasos de reacción recluidos del ciclo de ácido cítrico y el transbordador aspartado de malata

El camino glutaminolítico. Figura leyenda: color azul = pasos de reacción del ciclo de ácido cítrico; color marrón = pasos de reacción del transbordador aspartado malato; color verde = enzimas sobreexpresadas en tumores. 1 = glutaminasa, 2 = GOT, 3 = α-ketoglutarate dehidrogenasa, 4 = succinate deshidrogenasa, 5 = fumarasa, 6 = malate deshidrogenasa, 7a = enzima citosólica malica, 7b = enzima malica mitocondrial, 8 = sinthasa cítrica, 9 = aconitasa, 10 = deshidrogenasa lactada

α-ketoglutarate + NAD⁺ + CoASH → succinyl-CoA + NADH+H⁺ + CO₂

Enzima catalizadora: complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa

succinyl-CoA + PIB + P_i → succinate + GTP

Enzima catalizadora: succinil-CoA-sintetasa, EC 6.2.1.4

succinate + FAD → fumarate + FADH₂

Enzima catalizadora: succinato deshidrogenasa, EC 1.3.5.1

fumarate + H₂O → malate

Enzima catalizadora: fumarasa, EC 4.2.1.2

malate + NAD⁺ → oxaloacetate + NADH + H⁺

Enzima catalizadora: malato deshidrogenasa, EC 1.1.1.37 (componente de la lanzadera de malato-aspartato)

oxaloacetate + acetil-CoA + H₂O → citrate + CoASH

Enzima catalizadora: citrato sintasa, EC 2.3.3.1

Pasos de reacción del malato al piruvato y lactato

La conversión de malato en piruvato y lactato es catalizada por

NAD(P) dependiente malate decarboxylase (enzima de la madre; EC 1.1.1.39 y 1.1.1.40)
lactate dehydrogenase (LDH; EC 1.1.1.27)

según las siguientes ecuaciones:

malate + NAD(P)⁺→ pyruvate + NAD(P)H + H⁺ + CO₂
pyruvate + NADH + H⁺ → lactate + NAD⁺

Comparación intracelular de la vía glutaminolítica

Las reacciones de la vía glutaminolítica tienen lugar parcialmente en las mitocondrias y, en cierta medida, en el citosol (compárese el esquema metabólico de la vía glutaminolítica).

Una fuente importante de energía en las células tumorales

La glutaminólisis ocurre en todas las células proliferantes, como linfocitos, timocitos, colonocitos, adipocitos y, especialmente, en las células tumorales. Se ha dirigido a fines terapéuticos. En las células tumorales, el ciclo del ácido cítrico se trunca debido a la inhibición de la enzima aconitasa (EC 4.2.1.3) por altas concentraciones de especies reactivas de oxígeno (ROS). La aconitasa cataliza la conversión de citrato a isocitrato. Por otro lado, las células tumorales sobreexpresan la glutaminasa dependiente de fosfato y la malato descarboxilasa dependiente de NAD(P), lo que, en combinación con las reacciones restantes del ciclo del ácido cítrico, de α-cetoglutarato a citrato, posibilita una nueva vía de producción de energía: la degradación del aminoácido glutamina a glutamato, aspartato, piruvato, CO2, lactato y citrato.

Además de la glucólisis en las células tumorales, la glutaminólisis es otro pilar fundamental para la producción de energía. Las altas concentraciones extracelulares de glutamina estimulan el crecimiento tumoral y son esenciales para la transformación celular. Por otro lado, una reducción de glutamina se correlaciona con la diferenciación fenotípica y funcional de las células.

Rendimiento energético de la glutaminolisis en células tumorales

ATP por fosforilación directa del PIB
dos ATP de la oxidación de FADH2
tres ATP a la vez para la NADH + H⁺ producido dentro de la reacción deshidrogenasa de α-ketoglutarate, la reacción de deshidrogenasa malate y la reacción decarboxilasa malate.

Debido a la baja actividad de la glutamato deshidrogenasa y la glutamato piruvato transaminasa, en las células tumorales la conversión de glutamato a alfa-cetoglutarato se produce principalmente a través de la glutamato oxaloacetato transaminasa.

Ventajas de la glutaminolisis en las células tumorales

La glutamina es el aminoácido más abundante del plasma y una fuente de energía adicional en las células tumorales, especialmente cuando la producción de energía glucólica es baja debido a una alta cantidad de la forma dimerica de M2-PK.
La Glutamina y sus productos de degradación glutamina y aspartato son precursores para el ácido nucleico y la síntesis de serina.
La glutaminolisis es insensible a altas concentraciones de especies reactivas de oxígeno (ROS).
Debido a la truncación del ciclo de ácido cítrico la cantidad de acetil-CoA infiltrado en el ciclo de ácido cítrico es baja y acetil-CoA está disponible para la síntesis de novo de ácidos grasos y colesterol. Los ácidos grasos se pueden utilizar para la síntesis de fosfolípidos o se pueden liberar.
Los ácidos grasos representan un vehículo de almacenamiento eficaz para hidrógeno. Por lo tanto, la liberación de ácidos grasos es una manera eficaz de deshacerse del hidrógeno citosoico producido dentro de la reacción glicéraldehído glicótico 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH; EC 1.2.1.9).
Los ácidos glucomato y grasos son inmunosupresores. La liberación de ambos metabolitos puede proteger las células tumorales de los ataques inmunológicos.
Se ha discutido que la piscina glutamato puede conducir la absorción endergónica de otros aminoácidos por el sistema ASC.
La glutamina se puede convertir en cítricos sin producción de NADH, desenmascarando la producción de NADH de biosíntesis.

Véase también

Ciclo de ácido cítrico
Transbordador Malate-aspartate

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Enlaces externos

El sendero glutaminolítico

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