GLUT4
El transportador de glucosa tipo 4 (GLUT4), también conocido como familia de transportadores de solutos 2, miembro 4 del transportador de glucosa facilitado, es una proteína codificada , en humanos, por el gen SLC2A4. GLUT4 es el transportador de glucosa regulado por insulina que se encuentra principalmente en los tejidos adiposos y el músculo estriado (esquelético y cardíaco). La primera evidencia de esta proteína transportadora de glucosa distinta la proporcionó David James en 1988. El gen que codifica GLUT4 fue clonado y mapeado en 1989.
En la superficie celular, GLUT4 permite la difusión facilitada de la glucosa circulante a lo largo de su gradiente de concentración hacia las células musculares y grasas. Una vez dentro de las células, la glucosa es rápidamente fosforilada por la glucoquinasa en el hígado y la hexoquinasa en otros tejidos para formar glucosa-6-fosfato, que luego entra en la glucólisis o se polimeriza en glucógeno. La glucosa-6-fosfato no puede difundirse hacia afuera de las células, lo que también sirve para mantener el gradiente de concentración para que la glucosa entre pasivamente en las células.
Estructura
Como todas las proteínas, la disposición única de aminoácidos en la secuencia primaria de GLUT4 es lo que le permite transportar glucosa a través de la membrana plasmática. Además de la fenilalanina en el extremo N, se cree que dos residuos de leucina y motivos ácidos en el extremo COOH desempeñan un papel clave en la cinética de la endocitosis y la exocitosis.
Otras proteínas GLUT
Hay 14 proteínas GLUT en total separadas en 3 clases según similitudes de secuencia. La clase 1 consta de GLUT 1-4 y 14, la clase 2 contiene GLUT 5, 7, 9 y 11, y la clase 3 tiene GLUT 6, 8, 10, 12 y 13.
Aunque existen algunas diferencias de secuencia entre todas las proteínas GLUT, todas tienen algunos componentes estructurales básicos. Por ejemplo, tanto los extremos N como C de las proteínas GLUT están expuestos al citoplasma de la célula y todos tienen 12 segmentos transmembrana.
Distribución de tejidos
Músculo esquelético
En las células del músculo esquelético estriado, la concentración de GLUT4 en la membrana plasmática puede aumentar como resultado del ejercicio o de la contracción muscular.
Durante el ejercicio, el cuerpo necesita convertir la glucosa en ATP para utilizarlo como energía. A medida que disminuyen las concentraciones de G-6-P, la hexoquinasa se vuelve menos inhibida y las vías glucolíticas y oxidativas que producen ATP pueden continuar. Esto también significa que las células musculares pueden absorber más glucosa a medida que disminuyen sus concentraciones intracelulares. Para aumentar los niveles de glucosa en la célula, GLUT4 es el transportador principal utilizado en esta difusión facilitada.
Aunque las contracciones musculares funcionan de manera similar y también inducen la translocación de GLUT4 hacia la membrana plasmática, los dos procesos del músculo esquelético obtienen diferentes formas de GLUT4 intracelular. Las vesículas portadoras de GLUT4 son positivas o negativas para transferrina y son reclutadas por diferentes estímulos. Las vesículas GLUT4 positivas para transferrina se utilizan durante la contracción muscular, mientras que las vesículas negativas para transferrina se activan mediante la estimulación de la insulina y el ejercicio.
Músculo cardíaco
El músculo cardíaco es ligeramente diferente del músculo esquelético. En reposo, prefieren utilizar los ácidos grasos como principal fuente de energía. A medida que aumenta la actividad y comienza a bombear más rápido, los músculos cardíacos comienzan a oxidar la glucosa a un ritmo mayor.
Un análisis de los niveles de ARNm de GLUT1 y GLUT4 en los músculos cardíacos muestra que GLUT1 desempeña un papel más importante en los músculos cardíacos que en los músculos esqueléticos. Sin embargo, todavía se cree que GLUT4 es el principal transportador de glucosa.
Al igual que en otros tejidos, GLUT4 también responde a la señalización de la insulina y se transporta a la membrana plasmática para facilitar la difusión de la glucosa al interior de la célula.
Tejido adiposo
El tejido adiposo, comúnmente conocido como grasa, es un depósito de energía para conservar la homeostasis metabólica. A medida que el cuerpo ingiere energía en forma de glucosa, una parte se gasta y el resto se almacena como glucógeno (principalmente en el hígado y las células musculares) o como triglicéridos en el tejido adiposo.
Se ha demostrado que un desequilibrio en la ingesta de glucosa y el gasto de energía conduce tanto a la hipertrofia como a la hiperplasia de las células adiposas, lo que conduce a la obesidad. Además, las mutaciones en los genes GLUT4 en los adipocitos también pueden conducir a una mayor expresión de GLUT4 en las células adiposas, lo que permite una mayor absorción de glucosa y, por lo tanto, un mayor almacenamiento de grasa. Si GLUT4 se sobreexpresa, en realidad puede alterar la distribución de nutrientes y enviar el exceso de glucosa al tejido adiposo, lo que lleva a un aumento de la masa de tejido adiposo.
Reglamento
Insulina
La insulina se libera desde el páncreas hacia el torrente sanguíneo en respuesta al aumento de la concentración de glucosa en la sangre. La insulina se almacena en las células beta del páncreas. Cuando la glucosa en la sangre se une a los receptores de glucosa en la membrana de la célula beta, se inicia una cascada de señales dentro de la célula que da como resultado que la insulina almacenada en vesículas en estas células se libere al torrente sanguíneo. Los niveles elevados de insulina provocan la absorción de glucosa en las células. GLUT4 se almacena en la célula en vesículas de transporte y se incorpora rápidamente a la membrana plasmática de la célula cuando la insulina se une a los receptores de membrana.
En condiciones de niveles bajos de insulina, la mayor parte del GLUT4 se secuestra en vesículas intracelulares en las células musculares y grasas. A medida que las vesículas se fusionan con la membrana plasmática, los transportadores GLUT4 se insertan y quedan disponibles para transportar glucosa, y aumenta la absorción de glucosa. El ratón genéticamente modificado con desactivación del receptor de insulina muscular (MIRKO) fue diseñado para ser insensible a la absorción de glucosa causada por la insulina, lo que significa que GLUT4 está ausente. Sin embargo, se descubrió que los ratones con diabetes o hiperglucemia en ayunas eran inmunes a los efectos negativos de la insensibilidad.
El mecanismo de GLUT4 es un ejemplo de efecto en cascada, donde la unión de un ligando a un receptor de membrana amplifica la señal y provoca una respuesta celular. En este caso, la insulina se une al receptor de insulina en su forma dimérica y activa el dominio tirosina-quinasa del receptor. Luego, el receptor recluta el sustrato del receptor de insulina, o IRS-1, que se une a la enzima PI-3 quinasa. La PI-3 quinasa convierte el lípido de membrana PIP2 en PIP3. PIP3 es reconocido específicamente por PKB (proteína quinasa B) y por PDK1, que puede fosforilar y activar PKB. Una vez fosforilada, la PKB está en su forma activa y fosforila TBC1D4, lo que inhibe el dominio activador de GTPasa asociado con TBC1D4, lo que permite que la proteína Rab cambie de su estado unido a GDP a GTP. La inhibición del dominio activador de GTPasa deja a las proteínas siguientes en la cascada en su forma activa y estimula la expresión de GLUT4 en la membrana plasmática.
RAC1 es una GTPasa también activada por la insulina. Rac1 estimula la reorganización del citoesqueleto cortical de actina, lo que permite que las vesículas de GLUT4 se inserten en la membrana plasmática. Un ratón RAC1 Knockout ha reducido la absorción de glucosa en el tejido muscular.
Los ratones knockout que son heterocigotos para GLUT4 desarrollan resistencia a la insulina en sus músculos, además de diabetes.
Contracción muscular
La contracción muscular estimula a las células musculares a translocar los receptores GLUT4 a sus superficies. Esto es especialmente cierto en el músculo cardíaco, donde la contracción continua aumenta la tasa de translocación de GLUT4; pero se observa en menor medida en el aumento de la contracción del músculo esquelético. En el músculo esquelético, las contracciones musculares aumentan varias veces la translocación de GLUT4, y esto probablemente esté regulado por RAC1 y la proteína quinasa activada por AMP.
Estiramiento muscular
El estiramiento muscular también estimula la translocación de GLUT4 y la captación de glucosa en el músculo de roedores a través de RAC1.
Interacciones
Se ha demostrado que GLUT4 interactúa con la proteína 6 asociada a la muerte, también conocida como Daxx. Se ha demostrado que Daxx, que se utiliza para regular la apoptosis, se asocia con GLUT4 en el citoplasma. Se ha demostrado que los dominios UBX, como el que se encuentra en GLUT4, se asocian con la señalización apoptótica. Entonces, esta interacción ayuda a la translocación de Daxx dentro de la célula.
Además, informes recientes demostraron la presencia del gen GLUT4 en el sistema nervioso central, como el hipocampo. Además, el deterioro del tráfico de GLUT4 estimulado por la insulina en el hipocampo da como resultado una disminución de las actividades metabólicas y la plasticidad de las neuronas del hipocampo, lo que conduce a un comportamiento depresivo y a una disfunción cognitiva.
Mapa de ruta interactivo
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