Glucósido cardíaco

Los glucósidos cardíacos son una clase de compuestos orgánicos que aumentan la fuerza de salida del corazón y disminuyen su tasa de contracciones al inhibir la bomba de ATPasa de sodio y potasio celular. Sus usos médicos beneficiosos son como tratamientos para la insuficiencia cardíaca congestiva y las arritmias cardíacas; sin embargo, su relativa toxicidad impide que se utilicen ampliamente. Estos compuestos, que se encuentran más comúnmente como metabolitos secundarios en varias plantas, como las plantas de dedalera, tienen una amplia gama de efectos bioquímicos con respecto a la función de las células cardíacas y también se ha sugerido su uso en el tratamiento del cáncer.

Clasificación

Estructura general

La estructura general de un glucósido cardíaco consta de una molécula de esteroide unida a un azúcar (glucósido) y un grupo R. El núcleo de esteroide consta de cuatro anillos fusionados a los que se pueden unir otros grupos funcionales como metilo, hidroxilo y aldehído para influir en la actividad biológica general de la molécula. Los glucósidos cardíacos también varían en los grupos unidos a cada extremo del esteroide. Específicamente, diferentes grupos de azúcar unidos al extremo del azúcar del esteroide pueden alterar la solubilidad y la cinética de la molécula; sin embargo, el resto de lactona en el extremo del grupo R solo cumple una función estructural.

En particular, la estructura del anillo unido al extremo R de la molécula permite clasificarla como cardenólida o bufadienólida. Los cardenólidos difieren de los bufadienólidos debido a la presencia de un "enólido," un anillo de cinco miembros con un solo doble enlace, en el extremo de la lactona. Las bufadienolidas, por otro lado, contienen una "dienolida," un anillo de seis miembros con dos dobles enlaces, en el extremo de la lactona. Si bien los compuestos de ambos grupos se pueden usar para influir en el gasto cardíaco del corazón, los cardenólidos se usan más comúnmente con fines medicinales, principalmente debido a la amplia disponibilidad de las plantas de las que se derivan.

Clasificación

Los glucósidos cardíacos se pueden clasificar de manera más específica en función de la planta de la que se derivan, como se muestra en la siguiente lista. Por ejemplo, los cardenólidos se derivaron principalmente de las plantas dedalera Digitalis purpurea y Digitalis lanata, mientras que los bufadienólidos se derivaron del veneno del sapo de caña Bufo marinus, de donde reciben el "bufo" parte de su nombre. A continuación se muestra una lista de organismos de los que se pueden derivar los glucósidos cardíacos.

Ejemplo de la estructura química de oleandrina, un potente glucósido cardíaco tóxico extraído del arbusto Oleander.

Cardenólidos vegetales

• Convallaria majalis (Lily of the Valley): convallotoxin
• Antiaris toxicaria (Arbol de arriba): antiarin
• Strophanthus kombe ()Strophanthus vid): ouabaína (g-trofantina) y otras estrofantinas
• Digitalis lanata y Digitalis purpurea (Woolly and morado foxglove): digoxina, digitoxina
• Nerium oleander Oleandrin
• Asclepias sp. Oleandrin
• Adonis vernalis Adonitoxin
• Kalanchoe daigremontiana y otros Kalanchoe especies: daigremontianin
• Erysimum cheiranthoides y otros Erysimum especie
• Cerbera manghas (árbol de suicidio): cerberin

Otros cardenólidos

• algunas especies de escarabajos Chrysolina, incluyendo Chrysolina coerulans, tener glicósidos cardíacos (incluyendo Xylose) en sus glándulas defensivas.

Bufadienólidos

• Leonurus cardiaca (motherwort): scillarenin
• Drimia maritima (squill): proscillaridine A
• Bufo marinus (cane toad): varios bufadienolides – ver también venom de sapo
• Kalanchoe daigremontiana y otros Kalanchoe especies: daigremontianin y otros
• Helleborus spp. (hellebore)

Mecanismo de acción

Los glucósidos cardíacos afectan la bomba ATPasa de sodio y potasio en las células del músculo cardíaco para alterar su función. Normalmente, estas bombas de sodio-potasio mueven los iones de potasio hacia adentro y los iones de sodio hacia afuera. Los glucósidos cardíacos, sin embargo, inhiben esta bomba estabilizándola en el estado de transición E2-P, de modo que el sodio no puede ser expulsado: por lo tanto, la concentración intracelular de sodio aumenta. Con respecto al movimiento de iones de potasio, debido a que tanto los glucósidos cardíacos como el potasio compiten por unirse a la bomba de ATPasa, los cambios en la concentración de potasio extracelular pueden conducir potencialmente a una eficacia alterada del fármaco. Sin embargo, controlando cuidadosamente la dosis, estos efectos adversos pueden evitarse. Continuando con el mecanismo, los niveles elevados de sodio intracelular inhiben la función de un segundo intercambiador de iones de membrana, NCX, que es responsable de bombear iones de calcio fuera de la célula e iones de sodio en una proporción de 3Na⁺
/Ca²⁺
. Por lo tanto, los iones de calcio tampoco se extruyen y también comenzarán a acumularse dentro de la célula.

La alteración de la homeostasis del calcio y el aumento de las concentraciones de calcio en el citoplasma provocan una mayor captación de calcio en el retículo sarcoplásmico (RS) a través del transportador SERCA2. Las reservas elevadas de calcio en el SR permiten una mayor liberación de calcio con la estimulación, por lo que el miocito puede lograr una contracción más rápida y poderosa mediante ciclos de puentes cruzados. El período refractario del nódulo AV aumenta, por lo que los glucósidos cardíacos también funcionan para disminuir la frecuencia cardíaca. Por ejemplo, la ingestión de digoxina aumenta el gasto cardíaco y disminuye la frecuencia cardíaca sin cambios significativos en la presión arterial; esta cualidad le permite ser ampliamente utilizado medicinalmente en el tratamiento de arritmias cardíacas.

Usos no cardíacos

Los glucósidos cardíacos se identificaron como senolíticos: pueden eliminar selectivamente las células senescentes que son más sensibles a la acción inhibidora de la ATPasa debido a cambios en la membrana celular.

Importancia clínica

Los glucósidos cardíacos han servido durante mucho tiempo como el principal tratamiento médico para la insuficiencia cardíaca congestiva y la arritmia cardíaca, debido a sus efectos de aumentar la fuerza de contracción muscular mientras reducen la frecuencia cardíaca. La insuficiencia cardíaca se caracteriza por la incapacidad de bombear suficiente sangre para sostener el cuerpo, posiblemente debido a una disminución en el volumen de la sangre o su fuerza contráctil. Por lo tanto, los tratamientos para la afección se enfocan en reducir la presión arterial, para que el corazón no tenga que ejercer tanta fuerza para bombear la sangre, o aumentar directamente la fuerza contráctil del corazón, para que el corazón pueda superar la presión arterial más alta.. Los glucósidos cardíacos, como la digoxina y la digitoxina de uso común, se ocupan de esta última, debido a su actividad inotrópica positiva. Por otro lado, las arritmias cardíacas son cambios en la frecuencia cardíaca, ya sea más rápida (taquicardia) o más lenta (bradicardia). Los tratamientos médicos para esta afección funcionan principalmente para contrarrestar la taquicardia o la fibrilación auricular al disminuir la frecuencia cardíaca, como lo hacen los glucósidos cardíacos.

Sin embargo, debido a cuestiones de toxicidad y dosis, los glucósidos cardíacos han sido reemplazados por fármacos sintéticos, como los inhibidores de la ECA y los bloqueadores beta, y ya no se usan como tratamiento médico principal para tales afecciones. Sin embargo, dependiendo de la gravedad de la afección, es posible que aún se usen junto con otros tratamientos.

Toxicidad

Desde la antigüedad, los humanos han utilizado plantas que contienen glucósidos cardíacos y sus extractos crudos como recubrimientos de flechas, ayudas homicidas o suicidas, venenos para ratas, tónicos cardíacos, diuréticos y eméticos, principalmente debido a la naturaleza tóxica de estos compuestos. Por lo tanto, aunque los glucósidos cardíacos se han utilizado por su función medicinal, también debe reconocerse su toxicidad. Por ejemplo, en 2008, los centros toxicológicos de EE. UU. informaron 2632 casos de toxicidad por digoxina y 17 casos de muertes relacionadas con la digoxina. Debido a que los glucósidos cardíacos afectan los sistemas cardiovascular, neurológico y gastrointestinal, estos tres sistemas pueden usarse para determinar los efectos de la toxicidad. El efecto de estos compuestos sobre el sistema cardiovascular presenta un motivo de preocupación, ya que pueden afectar directamente la función del corazón a través de sus efectos inotrópicos y cronotrópicos. En términos de actividad inotrópica, una dosis excesiva de glucósidos cardíacos da como resultado contracciones cardíacas con mayor fuerza, ya que se libera más calcio del RS de las células del músculo cardíaco. La toxicidad también da como resultado cambios en la actividad cronotrópica del corazón, lo que resulta en múltiples tipos de arritmia y taquicardia ventricular potencialmente fatal. Estas arritmias son un efecto de la entrada de sodio y la disminución del umbral del potencial de membrana en reposo en las células del músculo cardíaco. Cuando se toman más allá de un estrecho rango de dosis específico para cada glucósido cardíaco en particular, estos compuestos pueden volverse peligrosos rápidamente. En suma, interfieren con los procesos fundamentales que regulan el potencial de membrana. Son tóxicos para el corazón, el cerebro y el intestino en dosis que no son difíciles de alcanzar. En el corazón, el efecto negativo más común es la contracción ventricular prematura.