Gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa
La gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (abreviada GAPDH) (EC 1.2.1.12) es una enzima de aproximadamente 37 kDa que cataliza el sexto paso de la glucólisis y, por tanto, sirve para romper descomponer la glucosa para obtener energía y moléculas de carbono. Además de esta función metabólica establecida desde hace mucho tiempo, GAPDH se ha implicado recientemente en varios procesos no metabólicos, incluida la activación de la transcripción, el inicio de la apoptosis, el transporte de vesículas del RE al Golgi y el transporte axonal o axoplásmico rápido. En el esperma se expresa una isoenzima GAPDHS específica de los testículos.
Estructura
En condiciones celulares normales, la GAPDH citoplasmática existe principalmente como un tetrámero. Esta forma se compone de cuatro subunidades idénticas de 37 kDa que contienen un único grupo tiol catalítico cada una y son fundamentales para la función catalítica de la enzima. El GAPDH nuclear tiene un punto isoeléctrico (pI) aumentado de pH 8,3 a 8,7. Es de destacar que el residuo de cisteína C152 en el sitio activo de la enzima es necesario para la inducción de la apoptosis por estrés oxidativo. En particular, las modificaciones postraduccionales de la GAPDH citoplasmática contribuyen a sus funciones fuera de la glucólisis.
GAPDH está codificado por un solo gen que produce una única transcripción de ARNm con 8 variantes de empalme, aunque existe una isoforma como un gen separado que se expresa solo en los espermatozoides.
Reacción
| gliceraldehído 3-fosfato | glicéraldehído fosfato deshidrogenasa | D-Glycerate 1,3-bisphosphate | |
 |  | ||
| NAD+ +Pi | NADH + H+ | ||
 | |||
| NAD+ +Pi | NADH + H+ | ||
Compuesto C00118 en KEGG Pathway Database. Enzima 1.2.1.12 en KEGG Base de datos de rutas. Reacción R01063 en la base de datos de rutas de KEGG. Compuesto C00236 en KEGG Pathway Database.
Conversión de dos pasos de G3P
La primera reacción es la oxidación del gliceraldehído 3-fosfato (G3P) en la posición-1 (en el diagrama se muestra como el cuarto carbono de la glucólisis), en la que un aldehído se convierte en un ácido carboxílico (ΔG° '=-50 kJ/mol (−12 kcal/mol)) y NAD+ se reduce endergónicamente simultáneamente a NADH.
La energía liberada por esta reacción de oxidación altamente exergónica impulsa la segunda reacción endergónica (ΔG°'=+50 kJ/mol (+12kcal/mol)), en la que una molécula de fosfato inorgánico se transfiere al GAP. intermedio para formar un producto con alto potencial de transferencia de fosforilo: 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG).
Este es un ejemplo de fosforilación acoplada a oxidación, y la reacción general es algo endergónica (ΔG°'=+6,3 kJ/mol (+1,5)). El acoplamiento de energía aquí es posible gracias a GAPDH.
Mecanismo
GAPDH utiliza catálisis covalente y catálisis básica general para disminuir la gran energía de activación del segundo paso (fosforilación) de esta reacción.
1: oxidación
Primero, un residuo de cisteína en el sitio activo de GAPDH ataca al grupo carbonilo de G3P, creando un intermedio hemitioacetal (catálisis covalente).
El hemitioacetal es desprotonado por un residuo de histidina en el sitio activo de la enzima (catálisis básica general). La desprotonación fomenta la reformación del grupo carbonilo en el intermedio tioéster posterior y la eyección de un ion hidruro.
A continuación, una molécula de NAD+ adyacente y estrechamente unida acepta el ion hidruro, formando NADH mientras el hemitioacetal se oxida a un tioéster.
Esta especie de tioéster tiene mucha más energía (menos estable) que la especie de ácido carboxílico que resultaría si se oxidara G3P en ausencia de GAPDH (la especie de ácido carboxílico tiene tan poca energía que la barrera energética para el segundo paso (la duración de la reacción (fosforilación) sería demasiado elevada y, por tanto, la reacción demasiado lenta y desfavorable para un organismo vivo).
2: Fosforilación
NADH abandona el sitio activo y es reemplazado por otra molécula de NAD+, cuya carga positiva estabiliza el oxígeno carbonilo cargado negativamente en el estado de transición del siguiente y último paso. Finalmente, una molécula de fosfato inorgánico ataca al tioéster y forma un intermedio tetraédrico, que luego colapsa para liberar 1,3-bisfosfoglicerato y el grupo tiol del residuo de cisteína de la enzima.
Reglamento
Esta proteína puede utilizar el modelo de regulación alostérica de la morfeína.
Función
Metabólico
Como su nombre indica, la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) cataliza la conversión de gliceraldehído 3-fosfato en D-glicerato 1,3-bifosfato. Este es el sexto paso en la degradación glucolítica de la glucosa, una vía importante de suministro de energía y moléculas de carbono que tiene lugar en el citosol de las células eucariotas. La conversión se produce en dos pasos acoplados. El primero es favorable y permite que se produzca el segundo paso desfavorable.
Adhesión
Una de las funciones de pluriempleo del GAPDH es su papel de adhesión y vinculación con otros socios. Se sabe que la GAPDH bacteriana de Mycoplasma y Streptococcus y la GAPDH fúngica de Paracoccidioides brasiliensis se unen al componente de la matriz extracelular humana y actúan mediante adhesión. Se ha descubierto que GAPDH se une a la superficie y contribuye a la adhesión y también a la exclusión competitiva de patógenos dañinos. El GAPDH de Candida albicans se encuentra asociado a la pared celular y se une a la fibronectina y la laminina. Se sabe que el GAPDH de especies de probióticos se une a la mucina del colon humano y a la ECM, lo que resulta en una mayor colonización de probióticos en el intestino humano. Patel D. et al., demostraron que Lactobacillus acidophilus GAPDH se une a la mucina, actuando en adhesión.
Transcripción y apoptosis
GAPDH puede por sí mismo activar la transcripción. El complejo coactivador transcripcional OCA-S contiene GAPDH y lactato deshidrogenasa, dos proteínas que hasta ahora solo se pensaba que participaban en el metabolismo. GAPDH se mueve entre el citosol y el núcleo y, por tanto, puede vincular el estado metabólico con la transcripción genética.
En 2005, Hara et al. demostró que GAPDH inicia la apoptosis. Esta no es una tercera función, pero puede verse como una actividad mediada por la unión de GAPDH al ADN, como en la activación de la transcripción, discutida anteriormente. El estudio demostró que GAPDH está S-nitrosilado por NO en respuesta al estrés celular, lo que hace que se una a la proteína SIAH1, una ubiquitina ligasa. El complejo avanza hacia el núcleo, donde Siah1 se dirige a las proteínas nucleares para su degradación, iniciando así el cierre celular controlado. En un estudio posterior, el grupo demostró que el deprenil, que se ha utilizado clínicamente para tratar la enfermedad de Parkinson, reduce fuertemente la acción apoptótica de GAPDH al prevenir su S-nitrosilación y, por lo tanto, podría usarse como fármaco.
Interruptor metabólico
GAPDH actúa como un interruptor metabólico reversible bajo estrés oxidativo. Cuando las células están expuestas a oxidantes, necesitan cantidades excesivas del cofactor antioxidante NADPH. En el citosol, el NADPH se reduce del NADP+ mediante varias enzimas, tres de ellas catalizan los primeros pasos de la vía de las pentosas fosfato. Los tratamientos oxidantes provocan una inactivación de GAPDH. Esta inactivación redirige temporalmente el flujo metabólico de la glucólisis a la vía de las pentosas fosfato, lo que permite a la célula generar más NADPH. En condiciones de estrés, algunos sistemas antioxidantes, incluidos la glutaredoxina y la tiorredoxina, necesitan NADPH, además de ser esencial para el reciclaje del glutatión.
Transporte ER-to-Golgi
GAPDH también parece estar implicado en el transporte de vesículas desde el retículo endoplásmico (RE) hasta el aparato de Golgi, que forma parte de la ruta de transporte de las proteínas secretadas. Se descubrió que rab2 recluta GAPDH en los grupos vesiculares-tubulares del RE, donde ayuda a formar vesículas COP 1. GAPDH se activa mediante fosforilación de tirosina por Src.
Funciones adicionales
GAPDH, como muchas otras enzimas, tiene múltiples funciones. Además de catalizar el sexto paso de la glucólisis, la evidencia reciente implica a GAPDH en otros procesos celulares. Se ha descrito que GAPDH exhibe una multifuncionalidad de orden superior en el contexto del mantenimiento de la homeostasis del hierro celular, específicamente como una proteína chaperona para el hemo lábil dentro de las células. Esto fue una sorpresa para los investigadores, pero tiene sentido evolutivo reutilizar y adaptar proteínas existentes en lugar de desarrollar una nueva proteína desde cero.
Uso como control de carga
Debido a que el gen GAPDH a menudo se expresa de manera estable y constitutiva en niveles altos en la mayoría de los tejidos y células, se considera un gen de mantenimiento. Por esta razón, los investigadores biológicos suelen utilizar GAPDH como control de carga para Western blot y como control para qPCR. Sin embargo, los investigadores han informado de una regulación diferente de GAPDH en condiciones específicas. Por ejemplo, se ha demostrado que el factor de transcripción MZF-1 regula el gen GAPDH. La hipoxia también regula fuertemente el GAPDH. Por lo tanto, se debe considerar cuidadosamente el uso de GAPDH como control de carga.
Distribución celular
Todos los pasos de la glucólisis tienen lugar en el citosol y también la reacción catalizada por GAPDH. En los glóbulos rojos, la GAPDH y varias otras enzimas glicolíticas se ensamblan en complejos en el interior de la membrana celular. El proceso parece estar regulado por la fosforilación y la oxigenación. Se espera que al acercar varias enzimas glucolíticas entre sí aumente en gran medida la velocidad general de descomposición de la glucosa. Estudios recientes también han revelado que GAPDH se expresa de forma dependiente del hierro en el exterior de la membrana celular, donde desempeña un papel en el mantenimiento de la homeostasis celular del hierro.
Significado clínico
Cáncer
GAPDH se sobreexpresa en múltiples cánceres humanos, como el melanoma cutáneo, y su expresión se correlaciona positivamente con la progresión del tumor. Sus funciones glicolíticas y antiapoptóticas contribuyen a la proliferación y protección de las células tumorales, favoreciendo la tumorigénesis. En particular, GAPDH protege contra el acortamiento de los telómeros inducido por fármacos quimioterapéuticos que estimulan la ceramida esfingolípida. Mientras tanto, condiciones como el estrés oxidativo perjudican la función de GAPDH, lo que provoca envejecimiento y muerte celular. Además, el agotamiento de GAPDH ha logrado inducir senescencia en las células tumorales, presentando así una nueva estrategia terapéutica para controlar el crecimiento tumoral.
Neurodegeneración
GAPDH se ha implicado en varias enfermedades y trastornos neurodegenerativos, en gran medida a través de interacciones con otras proteínas específicas de esa enfermedad o trastorno. Estas interacciones pueden afectar no sólo al metabolismo energético sino también a otras funciones de GAPDH. Por ejemplo, las interacciones de GAPDH con la proteína precursora de beta-amiloide (betaAPP) podrían interferir con su función con respecto al citoesqueleto o el transporte de membrana, mientras que las interacciones con la Huntingtina podrían interferir con su función con respecto a la apoptosis, el transporte de ARNt nuclear, la replicación del ADN y la reparación del ADN. Además, se ha informado de la translocación nuclear de GAPDH en la enfermedad de Parkinson (EP), y varios fármacos antiapoptóticos para la EP, como la rasagilina, actúan previniendo la translocación nuclear de GAPDH. Se propone que el hipometabolismo puede contribuir a la EP, pero aún no se han aclarado los mecanismos exactos que subyacen a la participación de GAPDH en la enfermedad neurodegenerativa. El SNP rs3741916 en el formato 5' La UTR del gen GAPDH puede estar asociada con la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía.
Interacciones
Protein binding partners
GAPDH participa en una serie de funciones biológicas a través de sus interacciones proteína-proteína con:
- tubulina para facilitar la acumulación de microtúbulos;
- actin to facilitate actin polymerization;
- VDAC1 para inducir permeabilización de membrana mitocondrial (MMP) y apoptosis;
- Inositol 1,4,5-trisfosfato receptor para regular intracelular Ca2+ señalización;
- Oct-1 para formar el complejo de coactivador OCA-S, que se requiere para la síntesis de H2B de piedra histone durante la fase S del ciclo celular;
- p22 para ayudar a la organización de microtúbulos;
- Rab2 para facilitar el transporte endoplasmático de reticulum (ER)–golgi;
- Transferrin en la superficie de diversas células y en fluido extracelular;
- Lactate dehydrogenase;
- Lactoferrina;
- Endonucleasa Apurinic/apyrimidinic (APE1), convirtiendo así APE oxidada en su forma reducida, para reiniciar su actividad endonucleasa;
- Promicelocytic leukaemia protein (PML) in an RNA- dependent fashion;
- Rheb para secuestrar la GTPase durante bajas condiciones de glucosa;
- Siah1 para formar un complejo que transloca al núcleo, donde ubiquitina y degrada las proteínas nucleares durante las condiciones de estrés nitrosativo;
- El competidor de la proteína Siah de GAPDH mejora la vida (GOSPEL) para bloquear la interacción GAPDH con Siah1 y, por lo tanto, la muerte celular en respuesta al estrés oxidativo;
- p300/CREB binding protein (CBP), which acetylates GAPDH and, in turn, enhances the acetylation of additional apoptotic targets;
- Cinasa de proteína dependiente de la esquelética Ca2+/calmodulina;
- Akt;
- Proteína de precursores beta-amiloide (betaAPP);
- Huntingtin.
- GAPDH puede asociarse en oligomers/aggregates homotípicos
Socios de unión ácido nucleico
GAPDH se une al ARN y al ADN monocatenarios y se han identificado varios socios de unión de ácidos nucleicos:
- TRNA,
- Hepatitis Un ARN viral,
- Hepatitis B ARN viral,
- Hepatitis C ARN viral,
- HPIV3,
- MRNA linfokine,
- IFN-γ mRNA,
- JEV mRNA, and
- ADN telómerico.
Inhibidores
- Ácido Koningic
Mapa de la ruta interactiva
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- ^ El mapa interactivo se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534".
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Más lectura
- Voet D, Voet JG (2010). Bioquímica. Wiley. ISBN 978-0-470-57095-1.
- Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL (2002). Bioquímica, Quinta Edición " Cuaderno de Conferencias. W. H. Freeman. ISBN 978-0-7167-9804-0.
- diagrama del mecanismo de reacción GAPDH del MCB Lodish en la librería NCBI
- diagrama similar de Alberts The Cell en la estantería NCBI
Enlaces externos
- PDBe-KB ofrece una visión general de toda la información de la estructura disponible en el PDB para la deshidratación de gliceroldehído-3-fosfato humano
PDB gallery | |
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Vía metabólica de glucolisis | |
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Glucose  Hexokinasa ATP ADP Glucose 6-phosphate  Glucose-6-phosphateisomerase Fructosa 6-fosfato  Phosphofructokinase-1 ATP ADP Fructosa 1,6-bisfosfato  Fructose-bisphosphatealdolase Dihidroxyacetone fosfato  + + Glyceraldehyde 3-fosfato Triosephosphateisomerase 2 × Glyceraldehyde 3-fosfato 2 × Glyceraldehyde-3-fosfatedehidrogenasa NAD++ Pi NADH + H+ NAD++ Pi NADH + H+ 2 × 1,3-Bisphosphoglycerate 2 ×  Phosphoglycerate kinase ADP ATP ADP ATP 2 × 3-Phosphoglycerate 2 ×  Fósfoglycerate mutase 2 × 2-Phosphoglycerate 2 ×  Phosphopyruvatehydratase (enolase) H2O H2O 2 × Phosphoenolpyruvate 2 ×  Pyruvate kinase ADP ATP 2 × Pyruvate 2 ×  |
