Gentamicina

La gentamicina es un antibiótico que se utiliza para tratar varios tipos de infecciones bacterianas. Esto puede incluir infecciones óseas, endocarditis, enfermedad pélvica inflamatoria, meningitis, neumonía, infecciones del tracto urinario y sepsis, entre otras. No es eficaz para las infecciones por gonorrea o clamidia. Se puede administrar por vía intravenosa, por inyección intramuscular o por vía tópica. Las formulaciones tópicas pueden usarse en quemaduras o para infecciones del exterior del ojo. A menudo, solo se usa durante dos días hasta que los cultivos bacterianos determinen a qué antibióticos específicos es sensible la infección. La dosis requerida debe controlarse mediante análisis de sangre.

La gentamicina puede causar problemas en el oído interno y en los riñones. Los problemas del oído interno pueden incluir problemas de equilibrio y pérdida de la audición. Estos problemas pueden ser permanentes. Si se usa durante el embarazo, puede causar daño al bebé en desarrollo. Sin embargo, parece ser seguro para su uso durante la lactancia. La gentamicina es un tipo de aminoglucósido. Funciona al interrumpir la capacidad de las bacterias para producir proteínas, lo que generalmente mata a las bacterias.

La gentamicina es producida naturalmente por la bacteria Micromonospora purpurea, fue patentada en 1962, aprobada para uso médico en 1964. El antibiótico se obtiene del cultivo de la Micromonospora por perforando la pared celular de la bacteria. Se están realizando investigaciones actuales para comprender la biosíntesis de este antibiótico en un intento por aumentar la expresión y forzar la secreción de gentamicina para obtener títulos más altos. La gentamicina se encuentra en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. La Organización Mundial de la Salud clasifica a la gentamicina como de importancia crítica para la medicina humana. Está disponible como medicamento genérico.

Usos médicos

La gentamicina es activa frente a una amplia gama de infecciones bacterianas, en su mayoría bacterias gramnegativas, incluidas Pseudomonas, Proteus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Serratia y los Gram-positivos Staphylococcus. La gentamicina se usa en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio, infecciones del tracto urinario, infecciones de la sangre, huesos y tejidos blandos de estas bacterias susceptibles.

No hay pruebas suficientes para respaldar la gentamicina como tratamiento de primera línea para la infección por Neisseria gonorrhoeae. La gentamicina no se usa para las infecciones bacterianas por Neisseria meningitidis o Legionella pneumophila (debido al riesgo de que la persona sufra un shock debido a la endotoxina del lípido A que se encuentra en ciertos organismos gramnegativos). La gentamicina también es útil contra Yersinia pestis (responsable de la peste), sus parientes y Francisella tularensis (el organismo responsable de la tularemia que a menudo se observa en cazadores y tramperos).

Algunas Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Staphylococcus aureus y otros Staphylococcus spp. tienen diversos grados de resistencia a la gentamicina.

Poblaciones especiales

Embarazo y lactancia

No se recomienda la gentamicina durante el embarazo a menos que los beneficios superen los riesgos para la madre. La gentamicina puede atravesar la placenta y se han observado varios informes de sordera congénita bilateral irreversible en niños. La inyección intramuscular de gentamicina en las madres puede causar debilidad muscular en el recién nacido.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la gentamicina en madres lactantes. Los niveles detectables de gentamicina se encuentran en la leche materna humana y en los bebés lactantes.

Ancianos

En los ancianos, se debe evaluar la función renal antes de comenzar la terapia y durante el tratamiento debido a una disminución en la tasa de filtración glomerular. Los niveles de gentamicina en el cuerpo pueden permanecer más altos durante un período de tiempo más largo en esta población. La gentamicina debe usarse con precaución en personas con disfunción renal, auditiva, vestibular o neuromuscular.

Niños

Es posible que la gentamicina no sea apropiada para usar en niños, incluidos los bebés. Los estudios han demostrado niveles séricos más altos y una vida media más larga en esta población. La función renal debe controlarse periódicamente durante la terapia. Los efectos a largo plazo del tratamiento pueden incluir pérdida de la audición y problemas de equilibrio. Se ha informado hipocalcemia, hipopotasemia y debilidad muscular cuando se usa por inyección.

Contraindicaciones

La gentamicina no debe usarse si una persona tiene antecedentes de hipersensibilidad, como anafilaxia u otra reacción tóxica grave a la gentamicina o cualquier otro aminoglucósido. Se requiere mayor cuidado en personas con miastenia grave y otros trastornos neuromusculares, ya que existe el riesgo de empeoramiento de la debilidad. También se debe evitar la gentamicina cuando se prescriben antibióticos empíricos en el contexto de un posible botulismo infantil (la ampicilina con gentamicina se usa comúnmente como terapia empírica en bebés) también debido al empeoramiento de la función neuromuscular.

Efectos adversos

Los efectos adversos de la gentamicina pueden variar desde reacciones menos graves, como náuseas y vómitos, hasta reacciones más graves, que incluyen:

• Conteos bajos de células sanguíneas
• Reacciones alérgicas
• Problemas neuromusculares
• Daño nervioso (neuropatía)
• Daño renal (nefrotoxicidad)
• Trastornos del oído (ototoxicidad)

Se cree que la nefrotoxicidad y la ototoxicidad están relacionadas con la dosis, ya que las dosis más altas provocan una mayor probabilidad de toxicidad. Estas dos toxicidades pueden tener una presentación tardía, a veces no apareciendo hasta después de completar el tratamiento.

Daño renal

El daño renal es un problema en el 10-25 % de las personas que reciben aminoglucósidos, y la gentamicina es uno de los fármacos más nefrotóxicos de esta clase. A menudo, la nefrotoxicidad aguda es reversible, pero puede ser fatal. El riesgo de nefrotoxicidad puede verse afectado por la dosis, la frecuencia, la duración de la terapia y el uso concomitante de ciertos medicamentos, como AINE, diuréticos, cisplatino, ciclosporina, cefalosporinas, anfotericina, medios de contraste de yoduro y vancomicina.

Los factores que aumentan el riesgo de nefrotoxicidad incluyen:

• Mayor edad
• Función renal reducida
• Embarazo
• Hipotiroidismo
• Disfunción hepática
• Volumen de agotamiento
• acidosis metabólica
• Suplemento de sodio

La disfunción renal se controla midiendo la creatinina en la sangre, los niveles de electrolitos, la producción de orina, la presencia de proteínas en la orina y las concentraciones de otras sustancias químicas, como la urea, en la sangre.

Oído interno

Alrededor del 11 % de la población que recibe aminoglucósidos experimenta daños en el oído interno. Los síntomas comunes del daño del oído interno incluyen tinnitus, pérdida de audición, vértigo, problemas de coordinación y mareos. El uso crónico de gentamicina puede afectar dos áreas de los oídos. En primer lugar, el daño de las células ciliadas del oído interno puede provocar una pérdida auditiva irreversible. En segundo lugar, el daño al aparato vestibular del oído interno puede provocar problemas de equilibrio. Para reducir el riesgo de ototoxicidad durante el tratamiento, se recomienda mantenerse hidratado.

Los factores que aumentan el riesgo de daño en el oído interno incluyen:

• Mayor edad
• Niveles altos de ácido úrico de sangre
• Disfunción renal
• Disfunción del hígado
• Dosis superiores
• Cursos largos de terapia
• Tomar también diuréticos fuertes (por ejemplo, furosemida)

Farmacología

Mecanismo de acción

La gentamicina es un antibiótico bactericida que funciona uniéndose a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, lo que afecta negativamente la síntesis de proteínas. En general, se acepta que el mecanismo de acción principal funciona a través de la ablación de la capacidad del ribosoma para discriminar las interacciones adecuadas entre el ARN de transferencia y el ARN mensajero. Por lo general, si un ARNt incorrecto se empareja con un codón de ARNm en el sitio del aminoacilo del ribosoma, las adenosinas 1492 y 1493 se excluyen de la interacción y se retraen, lo que indica al ribosoma que rechace el complejo termoinestable aminoacilado de ARNt::factor de elongación. Sin embargo, cuando la gentamicina se une a la hélice 44 del rRNA 16S, obliga a las adenosinas a mantener la posición que toman cuando hay una coincidencia correcta, o afín, entre aa-tRNA y mRNA. Esto conduce a la aceptación de aa-tRNA incorrectos, lo que hace que el ribosoma sintetice proteínas con aminoácidos incorrectos (aproximadamente cada 1 en 500). Las proteínas mal traducidas y no funcionales se pliegan mal y se agregan, lo que eventualmente lleva a la muerte de la bacteria. Se ha propuesto un mecanismo secundario basado en estructuras cristalinas de gentamicina en un sitio de unión secundario en la hélice 69 del rRNA 23S, que interactúa con la hélice 44 y proteínas que reconocen codones de terminación. En este sitio secundario, se cree que la gentamicina impide las interacciones del ribosoma con los factores de reciclaje del ribosoma, lo que hace que las dos subunidades del ribosoma permanezcan complejas incluso después de que se complete la traducción. Esto crea un grupo de ribosomas inactivos que ya no pueden reiniciar y traducir nuevas proteínas.

Química

Estructura

Dado que la gentamicina se deriva de la especie Micromonospora, la columna vertebral de este antibiótico es el aminociclitol 2-desoxiestreptamina. Este anillo de seis carbonos está sustituido en las posiciones de carbono 4 y 6 por las moléculas de aminoazúcar cíclicas purpurosamina y garosamina, respectivamente. El complejo de gentamicina se diferencia en cinco componentes principales (C₁, C_1a, C₂, C_2a, C_2b) y múltiples componentes menores por sustitución en el 6' carbono de la unidad de purpurosamina indicada en la imagen de la derecha por R¹ y R². El R¹ y el R² pueden tener las siguientes sustituciones para algunas de las especies en el complejo de gentamicina.

Componentes

La gentamicina se compone de varios componentes y fracciones de gentamicina relacionados que tienen diversos grados de potencia antimicrobiana. Los componentes principales de la gentamicina incluyen miembros del complejo de gentamicina C: gentamicina C₁, gentamicina C_1a y gentamicina C₂ que componen aproximadamente 80 % de gentamicina y se ha encontrado que tienen la mayor actividad antibacteriana. La gentamicina A, B, X y algunas otras constituyen el 20 % restante de la gentamicina y tienen una actividad antibiótica más baja que el complejo de gentamicina C. La composición exacta de una muestra o lote dado de gentamicina no está bien definida, y el nivel de componentes de gentamicina C u otros componentes en gentamicina puede diferir de un lote a otro según el fabricante de gentamicina o el proceso de fabricación. Debido a esta variabilidad de lote a lote, puede ser difícil estudiar varias propiedades de la gentamicina, incluida la farmacocinética y la susceptibilidad de los microorganismos, si existe una combinación desconocida de compuestos químicamente relacionados pero diferentes.

Biosíntesis

La biosíntesis completa de la gentamicina no está del todo aclarada. Los genes que controlan la biosíntesis de gentamicina son de particular interés debido a la dificultad de obtener el antibiótico después de la producción. Dado que la gentamicina se recoge en la superficie celular y la superficie celular debe perforarse de alguna manera para obtener el antibiótico. Muchos proponen que la cantidad de gentamicina recolectada después de la producción podría aumentar si los genes se identifican y redirigen para secretar el antibiótico en lugar de recolectar gentamicina en la superficie celular. La literatura también está de acuerdo con la ruta de biosíntesis de la gentamicina que comienza con la D-Glucosa-6-fosfato siendo desfosforilada, transaminada, deshidrogenada y finalmente glicosilada con D-glucosamina para generar paromamina dentro de Micromonospora echinospora. La adición de D-xilosa conduce al primer intermedio de la vía del complejo de gentamicina C, la gentamicina A2. La gentamicina A2 se metila en C y se epimeriza en gentamicina X₂, el primer punto de ramificación de esta vía de biosíntesis

Cuando la enzima GenK del radical S-adenosil-L-metionina dependiente de cobalamina actúa sobre X₂, la posición de carbono 6' se metila para formar el intermedio farmacológicamente activo G418 G418, luego se somete a deshidrogenación y aminación en el C6' posición por el gen de la deshidrogenasa, GenQ, para generar el JI-20B farmacológicamente activo, aunque se propone que otro intermedio, 6'-dehydro-6'oxo-G418 (6'DOG) está entre este paso y para el cual se propone el gen GenB1 como gen de aminación. JI-20B se deshidroxila y se epimeriza al primer componente del complejo de gentamicina C, gentamicina C2a, que luego sufre una epimerización por parte de GenB2 y luego una N-metilación por un gen no confirmado para formar el producto final en este punto de ramificación, gentamicina C1.

Cuando X₂ pasa por alto GenK y es directamente deshidrogenado y aminado por la enzima GenQ, se forma el otro intermedio JI-20A farmacológicamente relevante. Aunque se ha identificado un intermedio para este paso, la 6'-dehidro-6'-oxo-gentamicina X2 (6'-DOX), para la cual la enzima GenB1 se propone como enzima de aminación. Luego, JI-20A se deshidroxila en el primer componente del complejo de gentamicina C para esta rama, la gentamicina C1a a través de una reacción catalítica con GenB4. Luego, C1a sufre una N-metilación por una enzima no confirmada para formar el componente final, la gentamicina C2b.

Fermentación

La gentamicina solo se sintetiza mediante fermentación sumergida y se ha descubierto que las fuentes inorgánicas de nutrientes reducen la producción. La fermentación tradicional usaba caldo de res de levadura, pero se han realizado investigaciones para optimizar el medio de crecimiento para producir complejo de gentamicina C debido a que el complejo C es actualmente el único componente farmacéuticamente relevante. Los principales componentes del medio de crecimiento son fuentes de carbono, principalmente azúcares, pero varios estudios encontraron una mayor producción de gentamicina al agregar aceites vegetales y de pescado y una disminución en la producción de gentamicina con la adición de glucosa, xilosa y varios ácidos carboxílicos. La triptona y diversas formas de levadura y derivados de levadura se utilizan tradicionalmente como fuente de nitrógeno en el medio de cultivo, pero varios aminoácidos, harina de soja, licor de maceración de maíz, sulfato de amonio y cloruro de amonio han demostrado ser aditivos beneficiosos. Los iones de fosfato, iones metálicos (cobalto y algunos otros en baja concentración), varias vitaminas (principalmente vitaminas B), bases de purina y pirimidina también se complementan en el medio de cultivo para aumentar la producción de gentamicina, pero el margen de aumento depende de la especie. de Micromonospora y los demás componentes en el medio de cultivo. Con todos estos aditivos antes mencionados, el pH y la aireación son factores determinantes clave para la cantidad de gentamicina producida. Se utiliza un rango de pH de 6,8 a 7,5 para la biosíntesis de gentamicina y la aireación se determina mediante experimentación independiente según el tipo de medio de cultivo y la especie de Micromonospora.

Historia

Gentamicina para inyección

La gentamicina se produce por fermentación de Micromonospora purpurea. Fue descubierto en 1963 por Weinstein, Wagman et al. en Schering Corporation en Bloomfield, N.J. mientras trabajaba con material de origen (muestras de suelo) proporcionado por Rico Woyciesjes. Cuando M. purpurea crece en cultivo, es de un color púrpura intenso similar al color del tinte violeta de genciana y, por lo tanto, es por eso que la gentamicina tomó el nombre que le dio. Posteriormente, fue purificado y las estructuras de sus tres componentes fueron determinadas por Cooper, et al., también en Schering Corporation. Inicialmente se utilizó como tratamiento tópico para quemaduras en unidades de quemados en Atlanta y San Antonio y se introdujo en el uso intravenoso en 1971. Sigue siendo un pilar para su uso en sepsis.

Es sintetizado por Micromonospora, un género de bacterias Gram-positivas ampliamente presentes en el medio ambiente (agua y suelo). De acuerdo con el Comité de Nombres Genéricos de la Asociación Médica Estadounidense, los antibióticos no producidos por Streptomyces no deben usar y al final del nombre, y para resaltar sus orígenes biológicos específicos, gentamicina y otros antibióticos relacionados producidos por este género (verdamicin, mutamicin, sisomicina, netilmicin y retymicin) tienen sus ortografías que terminan en ~micin y no en ~mycin.

Investigación

La gentamicina también se utiliza en la investigación de biología molecular como agente antibacteriano en cultivos de tejidos y células, para evitar la contaminación de cultivos estériles. La gentamicina es uno de los pocos antibióticos estables al calor que permanece activo incluso después del autoclave, lo que lo hace particularmente útil en la preparación de algunos medios de cultivo microbiológicos.