GATA1

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El factor de unión a GATA 1 o GATA-1 (también denominado factor de transcripción eritroide) es el miembro fundador de la familia GATA de factores de transcripción. Esta proteína se expresa ampliamente en todas las especies de vertebrados. En humanos y ratones, está codificada por los genes GATA1 y Gata1, respectivamente. Estos genes se encuentran en el cromosoma X en ambas especies.

GATA1 regula la expresión (es decir, la formación de los productos de los genes) de un conjunto de genes que median el desarrollo de los glóbulos rojos y las plaquetas. Sus funciones críticas en la formación de glóbulos rojos incluyen promover la maduración de células precursoras, por ejemplo, eritroblastos, a glóbulos rojos y estimular a estas células para que erijan su citoesqueleto y biosinteticen sus componentes transportadores de oxígeno, es decir, hemoglobina y hemo. GATA1 desempeña una función igualmente crítica en la maduración de plaquetas sanguíneas a partir de megacarioblastos, promegacariocitos y megacariocitos; estas últimas células luego arrojan fragmentos de su citoplasma rodeados de membrana, es decir, plaquetas, a la sangre.

Como consecuencia del papel vital que desempeña GATA1 en la maduración adecuada de los glóbulos rojos y las plaquetas, las mutaciones inactivadoras del gen GATA1 (es decir, las mutaciones que dan lugar a la ausencia de producción, a una reducción de la producción o a una menor actividad de GATA1) causan anemia y/o enfermedades hemorrágicas ligadas al cromosoma X debido a la formación y funcionalidad reducidas de los glóbulos rojos y/o las plaquetas, respectivamente, o, en determinadas circunstancias, a la proliferación patológica de megacarioblastos. Estas enfermedades incluyen el trastorno mieloproliferativo transitorio que se produce en el síndrome de Down, la leucemia megacarioblástica aguda que se produce en el síndrome de Down, la anemia de Diamond-Blackfan y varios síndromes combinados de anemia y trombocitopenia, incluido un trastorno de tipo síndrome de plaquetas grises.

Los niveles reducidos de GATA1 debido a reducciones en la traducción del ARNm de GATA1 en su producto de factor de transcripción están asociados con la promoción de la progresión de la mielofibrosis, es decir, una enfermedad maligna que implica el reemplazo de células de la médula ósea por tejido fibroso y hematopoyesis extramedular, es decir, la extensión de las células formadoras de células sanguíneas a sitios fuera de la médula ósea.

Gene

El gen humano GATA1 se encuentra en el brazo corto (es decir, "p") del cromosoma X, en la posición 11.23. Tiene una longitud de 7,74 kilobases, consta de 6 exones y codifica una proteína de longitud completa, GATA1, de 414 aminoácidos, así como una proteína más corta, GATA1-S. GATA1-S carece de los primeros 83 aminoácidos de GATA1 y, por lo tanto, consta de solo 331 aminoácidos. GATA1 codifica dos motivos estructurales de dedos de zinc, C-ZnF y N-ZnF, que están presentes tanto en las proteínas GATA1 como en las GATA1-S. Estos motivos son fundamentales para las acciones de regulación génica de ambos factores de transcripción. N-ZnF es un sitio frecuente de mutaciones causantes de enfermedades. Al carecer de los primeros 83 aminoácidos y, por lo tanto, de uno de los dos dominios de activación de GATA1, GATA1-S tiene una actividad reguladora de genes significativamente menor que GATA1.

Estudios realizados en ratones knock-out (es decir, ratones que carecen del gen Gata1) indican que este gen es esencial para el desarrollo y el mantenimiento de las células hematológicas de la sangre y/o de los tejidos, en particular los glóbulos rojos y las plaquetas, pero también los eosinófilos, los basófilos, los mastocitos y las células dendríticas. Los ratones knock-out mueren el día 11,5 de su desarrollo embrionario debido a una anemia grave que se asocia a la ausencia de células del linaje de los glóbulos rojos, un número excesivo de células precursoras de plaquetas malformadas y una ausencia de plaquetas. Estos defectos reflejan el papel esencial de Gata-1 en la estimulación del desarrollo, la autorrenovación y/o la maduración de los glóbulos rojos y las células precursoras de plaquetas. Los estudios realizados con ratones a los que se les ha privado del gen Gata1 durante la edad adulta muestran que: 1) el Gata1 es necesario para la estimulación de la eritropoyesis (es decir, el aumento de la formación de glóbulos rojos) en respuesta al estrés y 2) los ratones adultos deficientes en Gata1 invariablemente desarrollan una forma de mielofibrosis.

Proteínas GATA1

Tanto en GATA1 como en GATA1-S, el C-ZnF (es decir, el dedo de zinc del extremo C) se une a los sitios de secuencias de ácidos nucleicos específicos del ADN, es decir, (T/A(GATA)A/G), en los sitios de regulación de la expresión de sus genes diana y, al hacerlo, estimula o suprime la expresión de estos genes diana. Su N-ZnF (es decir, los dedos de zinc del extremo N) interactúa con una proteína nuclear reguladora de factores de transcripción esencial, FOG1. FOG1 promueve o suprime poderosamente las acciones que los dos factores de transcripción tienen en la mayoría de sus genes diana. De manera similar a la inactivación de Gata1, la inactivación del gen murino para FOG1, Zfpm1, causa un fracaso total del desarrollo de los glóbulos rojos y letalidad embrionaria en el día 11,5. Basándose principalmente en estudios con ratones, se propone que el complejo GATA1-FOG1 promueve la eritropoyesis humana al reclutar y unirse con al menos dos complejos reguladores de la expresión genética, el complejo Mi-2/NuRD (un remodelador de cromatina) y CTBP1 (una histona desacetilasa) y tres proteínas reguladoras de la expresión genética, SET8 (una histona metiltransferasa inhibidora de GATA1), BRG1 (un activador de la transcripción) y Mediator (un coactivador de la transcripción). Otras interacciones incluyen aquellas con: BRD3 (remodela los nucleosomas del ADN), BRD4 (se une a los residuos de lisina acetilada en la histona asociada al ADN para regular la accesibilidad de los genes), FLI1 (un factor de transcripción que bloquea la diferenciación eritroide), HDAC1 (una histona desacetilasa), LMO2 (regulador del desarrollo de los eritrocitos), ZBTB16 (factor de transcripción que regula la progresión del ciclo celular), TAL1 (un factor de transcripción), FOG2 (un regulador del factor de transcripción) y GATA2 (el desplazamiento de GATA2 por GATA1, es decir, el "interruptor GATA", en ciertos sitios de regulación de genes es fundamental para el desarrollo de los glóbulos rojos en ratones y, presumiblemente, en humanos). Las interacciones GATA1-FOG1 y GATA2-FOG1 son fundamentales para la formación de plaquetas en ratones y pueden ser igualmente fundamentales para esto en humanos.

Otros tipos de mutaciones del gen GATA2 provocan la sobreexpresión del factor de transcripción GATA2. Esta sobreexpresión está asociada con el desarrollo de leucemia mieloide aguda no familiar. Aparentemente, el nivel de expresión del gen GATA2 debe equilibrarse delicadamente entre la deficiencia y el exceso para evitar una enfermedad potencialmente mortal.

Fisiología y Patología

GATA1 fue descrito por primera vez como un factor de transcripción que activa el gen de la hemoglobina B en los precursores de los glóbulos rojos de los pollos. Estudios posteriores en ratones y células humanas aisladas descubrieron que GATA1 estimula la expresión de genes que promueven la maduración de células precursoras (por ejemplo, eritroblastos) a glóbulos rojos, al tiempo que silencia los genes que hacen que estos precursores proliferen y, por lo tanto, se autorenueven. GATA1 estimula esta maduración, por ejemplo, induciendo la expresión de genes en las células eritroides que contribuyen a la formación de su citoesqueleto y que producen enzimas necesarias para la biosíntesis de hemoglobinas y hemo, los componentes transportadores de oxígeno de los glóbulos rojos. Las mutaciones que inactivan GATA1 pueden dar lugar a una incapacidad para producir una cantidad suficiente de glóbulos rojos y/o que no sean completamente funcionales. También basándose en estudios en ratones y células humanas aisladas, GATA1 parece desempeñar un papel igualmente crítico en la maduración de plaquetas a partir de sus células precursoras. Esta maduración implica la estimulación de los megacarioblastos para que maduren y se conviertan en megacariocitos, células que liberan fragmentos de su citoplasma rodeados de membranas, es decir, plaquetas, en la sangre. Las mutaciones que inactivan GATA1 pueden dar lugar a niveles reducidos de plaquetas sanguíneas o a su disfunción.

Los niveles reducidos de GATA1 debido a la traducción defectuosa del ARNm de GATA1 en megacariocitos humanos se asocian con mielofibrosis, es decir, la sustitución de células de la médula ósea por tejido fibroso. Basándose principalmente en estudios con ratones y células humanas aisladas, se cree que esta mielofibrosis es resultado de la acumulación de células precursoras de plaquetas en la médula ósea y su liberación de cantidades excesivas de citocinas que estimulan las células del estroma de la médula ósea para que se conviertan en fibroblastos y osteoblastos secretores de fibras. Basándose en estudios con ratones, también se cree que los niveles bajos de GATA1 promueven el desarrollo de agrandamiento del bazo y hematopoyesis extramedular en la enfermedad de mielofibrosis humana. Estos efectos parecen ser resultado directo de la sobreproliferación de células precursoras de plaquetas anormales.

Las características clínicas asociadas con mutaciones inactivadoras de GATA1 u otras causas de niveles reducidos de GATA1 varían en gran medida con respecto no sólo a los tipos de enfermedad exhibidos sino también a la gravedad de la enfermedad. Esta variación depende de al menos cuatro factores. Primero, las mutaciones inactivadoras de GATA1 causan enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X. Los hombres, con sólo un gen GATA1, experimentan las enfermedades de estas mutaciones mientras que las mujeres, con dos genes GATA1, no experimentan evidencia o presentan evidencia extremadamente leve de estas enfermedades a menos que tengan mutaciones inactivadoras en ambos genes o su mutación sea dominante negativa, es decir, que inhiba la función del gen bueno. Segundo, el grado en que una mutación reduce los niveles celulares de GATA1 completamente funcional se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Tercero, las mutaciones inactivadoras de GATA1 pueden causar diferentes manifestaciones de la enfermedad. Por ejemplo, las mutaciones en el N-ZnF de GATA1 que interfieren con su interacción con FOG1 resultan en niveles reducidos de glóbulos rojos y plaquetas, mientras que las mutaciones en el N-ZnF que reducen su afinidad de unión a los genes diana causan una reducción de los glóbulos rojos y síntomas de tipo talasémico y porfirio. En cuarto lugar, el trasfondo genético de los individuos puede afectar el tipo y la gravedad de los síntomas. Por ejemplo, las mutaciones que inactivan el GATA1 en individuos con el cromosoma 21 adicional del síndrome de Down muestran una proliferación de megacarioblastos que se infiltran y, en consecuencia, dañan directamente el hígado, el corazón, la médula ósea, el páncreas y la piel, además de causar daños secundarios potencialmente mortales a los pulmones y los riñones. Estos mismos individuos pueden desarrollar mutaciones secundarias en otros genes que resultan en leucemia megacarioblástica aguda.

Trastornos genéticos

Las mutaciones del gen GATA1 están asociadas con el desarrollo de varios trastornos genéticos que pueden ser hereditarios o de reciente adquisición. Como consecuencia de su ubicación en el cromosoma X, las mutaciones del gen GATA1 generalmente tienen un impacto fisiológico y clínico mucho mayor en los hombres, que tienen solo un cromosoma X junto con su gen GATA1, que en las mujeres, que tienen dos de estos cromosomas y genes: las mutaciones del gen GATA1 conducen a enfermedades ligadas al cromosoma X que se presentan predominantemente en los hombres. Las mutaciones en el dominio de activación de GATA1 (GATA1-S carece de este dominio) están asociadas con el trastorno mieloproliferativo transitorio y la leucemia megacarioblástica aguda del síndrome de Down, mientras que las mutaciones en el motivo N-ZnF de GATA1 y GATA1-S están asociadas con enfermedades similares a la anemia diseritropoyética congénita, la trombocitopenia congénita y ciertas características que se presentan en la talasemia, el síndrome de plaquetas grises, la porfiria eritropoyética congénita y la mielofibrosis.

Trastorno mieloproliferativo transitorio

Las mutaciones inactivantes adquiridas en el dominio de activación de GATA1 son la causa aparente del trastorno mieloproliferativo transitorio que se produce en individuos con síndrome de Down. Estas mutaciones son cambios de marco en el exón 2 que resultan en la incapacidad de producir la proteína GATA1, la formación continua de GATA1-S y, por lo tanto, una capacidad muy reducida para regular los genes dirigidos por GATA1. La presencia de estas mutaciones se limita a las células que tienen el cariotipo de trisomía 21 (es decir, cromosoma 21 adicional) del síndrome de Down: las mutaciones inactivantes de GATA1 y la trisomía 21 son necesarias y suficientes para el desarrollo del trastorno. El trastorno mieloproliferativo transitorio consiste en una proliferación relativamente leve pero patológica de células precursoras de plaquetas, principalmente megacarioblastos, que a menudo muestran una morfología anormal que se asemeja a los mieloblastos inmaduros (es decir, células madre unipotentes que se diferencian en granulocitos y son las células proliferantes malignas en la leucemia mieloide aguda). Los análisis de fenotipo indican que estos blastos pertenecen a la serie de megacarioblastos. Los hallazgos anormales incluyen la presencia frecuente de un número excesivo de células blásticas, niveles reducidos de plaquetas y glóbulos rojos, niveles elevados de glóbulos blancos circulantes e infiltración de células precursoras de plaquetas en la médula ósea, el hígado, el corazón, el páncreas y la piel. Se cree que el trastorno se desarrolla en el útero y se detecta al nacer en aproximadamente el 10% de los individuos con síndrome de Down. Se resuelve por completo en aproximadamente 3 meses, pero en los siguientes 1-3 años progresa a leucemia megacarioblástica aguda en el 20% al 30% de estos individuos: el trastorno mieloproliferativo transitorio es una afección preleucémica clonal (células anormales derivadas de células progenitoras únicas) y se clasifica como una enfermedad del síndrome mielodisplásico.

Leucemia megacarioblástica aguda

La leucemia megacarioblástica aguda es un subtipo de leucemia mieloide aguda que es extremadamente rara en adultos y, aunque sigue siendo rara, más común en niños. La enfermedad infantil se clasifica en dos subgrupos principales según su aparición en individuos con o sin síndrome de Down. La enfermedad en el síndrome de Down se presenta en el 20% al 30% de los individuos que previamente tuvieron un trastorno mieloproliferativo transitorio. Sus mutaciones en GATA1 son cambios de marco en el exón 2 que resultan en la incapacidad de producir proteína GATA1, la formación continua de GATA1-S y, por lo tanto, una capacidad muy reducida para regular los genes dirigidos por GATA1. El trastorno mieloproliferativo transitorio se detecta en el nacimiento o poco después y generalmente se resuelve durante los meses siguientes, pero es seguido en un plazo de 1 a 3 años por una leucemia megacarioblástica aguda. Durante este intervalo de 1 a 3 años, los individuos acumulan múltiples mutaciones somáticas en células que portan mutaciones inactivadoras de GATA1 más trisomía 21. Se cree que estas mutaciones son resultado de la proliferación descontrolada de células blásticas causada por la mutación GATAT1 en presencia del cromosoma 21 adicional y que son responsables de la progresión del trastorno transitorio a leucemia. Las mutaciones se producen en uno o, más comúnmente, en varios genes, entre ellos: TP53, RUNX1, FLT3, ERG, DYRK1A, CHAF1B, HLCS, CTCF, STAG2, RAD21, SMC3, SMC1A, NIPBL, SUZ12, PRC2, JAK1, JAK2, JAK3, MPL, KRAS, NRAS, SH2B3 y MIR125B2, que es el gen para el microARN MiR125B2.

Diamantes-Blackfan anemia

La anemia de Diamond-Blackfan es una enfermedad genética familiar (es decir, hereditaria) (45% de los casos) o adquirida (55% de los casos) que se presenta en la infancia o, con menor frecuencia, en la niñez tardía como anemia aplásica y circulación de glóbulos rojos anormalmente agrandados. Otros tipos de células sanguíneas y plaquetas circulan en niveles normales y parecen tener una estructura normal. Aproximadamente la mitad de los individuos afectados tienen varios defectos congénitos. La enfermedad se considera una enfermedad genética uniforme, aunque los genes que la causan no se han identificado en aproximadamente el 30% de los casos. En prácticamente todos los casos restantes, las mutaciones inactivantes autosómicas recesivas ocurren en cualquiera de los 20 de los 80 genes que codifican las proteínas ribosómicas. Aproximadamente el 90% de las últimas mutaciones ocurren en 6 genes de proteínas ribosómicas, a saber, RPS19, RPL5, RPS26, RPL11, RPL35A y RPS24. Sin embargo, varios casos de anemia familiar de Diamond-Blackfan se han asociado con mutaciones del gen GATA1 en la aparente ausencia de una mutación en los genes de la proteína ribosomal. Estas mutaciones de GATA1 ocurren en un sitio de empalme del exón 2 o en el codón de inicio de GATA1, causan la producción de GATA1-S en ausencia del factor de transcripción GATA1 y, por lo tanto, son de naturaleza inactivadora de genes. Se propone que estas mutaciones de GATA1 sean una causa de la anemia de Diamond-Blackfan.

Síndromes combinados de anemia-trombocitopenia

Ciertas mutaciones que inactivan el gen GATA1 se asocian con trastornos familiares o, con menor frecuencia, esporádicos ligados al cromosoma X que consisten en anemia y trombocitopenia debido a una falla en la maduración de los precursores de glóbulos rojos y plaquetas, además de otras anomalías hematológicas. Estas mutaciones del gen GATA1 se identifican por una letra inicial que identifica el aminoácido normal seguida de un número que indica la posición de este aminoácido en el gen GATA1, seguido de una letra final que identifica el aminoácido que sustituye al normal. Los aminoácidos se identifican como V=valina; M=metionina; G=glicina; S=serina; D=ácido aspártico; Y=tirosina; R=arginina; W=triptófano; Q=glutamina). Estas mutaciones y algunas anomalías clave que causan son:

  • V205M: enfermedad familiar caracterizada por anemia grave en fetos y recién nacidos; la médula ósea ha aumentado el número de plaquetas malformadas y precursores de glóbulos rojos.
  • G208S y D218G: enfermedad familiar caracterizada por sangrado severo, número reducido de plaquetas circulantes malformadas (es decir, ampliadas), y anemia leve.
  • D218Y: enfermedad familiar similar a pero más grave que la enfermedad causa por mutaciones G209S y D218G.
  • R216W: caracterizada por una enfermedad tipo beta talasemia, es decir, anemia microcítica, ausencia de hemoglobina B y persistencia hereditaria de hemoglobina fetal; síntomas de porfiria eritropoyética congénita; trombocitopenia leve a moderadamente severa con características del síndrome de plaqueta gris.
  • R216Q: enfermedad familiar caracterizada por anemia leve con características de heterocigous en lugar de homocigous (es decir, exceso) beta talasemia; trombocitopenia leve con características del síndrome de plaqueta gris.
  • G208R: enfermedad caracterizada por anemia leve y trombocitopenia severa con eritroblastos malformados y megacarioblastos en la médula ósea. Las características estructurales de estas células eran similares a las observadas en la anemia diserytropoietica congénita.
  • -183G títuloA: raro polimorfismo de un solo núcleo (rs113966884) en el que el nucleótido adenina reemplaza la guanina en ADN en la posición 183 nucleótidos río arriba del comienzo del GATA1; trastorno caracterizado como anemia leve con características estructurales en precursores de células rojas de médula ósea similares a los observados en la anemia diserytropoyética congénita.
El síndrome de plaquetas de Gray es un trastorno hemorrágico congénito poco frecuente causado por la reducción o ausencia de gránulos alfa en las plaquetas. Los gránulos alfa contienen diversos factores que contribuyen a la coagulación sanguínea y otras funciones. En su ausencia, las plaquetas son defectuosas. Se considera comúnmente que el síndrome es resultado únicamente de mutaciones en el gen NBEAL2 ubicado en el cromosoma humano 3 en la posición p21. En estos casos, el síndrome sigue una herencia autosómica recesiva, causa una tendencia leve a moderada al sangrado y puede estar acompañado por un defecto en la secreción del contenido de los gránulos en los neutrófilos. Existen otras causas para un trastorno hemorrágico congénito por deficiencia de gránulos alfa en las plaquetas, a saber, la enfermedad autosómica recesiva del síndrome de Arc causada por mutaciones en VPS33B (en el cromosoma humano 15 en q26) o VIPAS39 (en el cromosoma 14 en q34); la enfermedad autosómica dominante del síndrome relacionado con GFI1B causada por mutaciones en GFI1B (ubicado en el cromosoma humano 9 en q34); y la enfermedad causada por las mutaciones R216W y R216Q en GATA1. La enfermedad relacionada con la mutación de GATA1 se parece a la causada por las mutaciones de NBEAL2 en que está asociada con la circulación de un número reducido (es decir, trombocitopenia) de plaquetas anormalmente agrandadas (es decir, macrotrombocitos) y deficientes en gránulos alfa. Se diferencia de la enfermedad inducida por NBEAL2 en que está ligada al cromosoma X, acompañada de una tendencia moderadamente grave al sangrado y asociada con anomalías en los glóbulos rojos (p. ej. anemia, un trastorno similar a la talasemia debido a una producción desequilibrada de hemoglobina y/o un trastorno similar a la porfiria). Un estudio reciente descubrió que GATA1 es un potente potenciador de la expresión de NBEAL2 y que las mutaciones inactivadoras R216W y R216Q en GATA1 pueden causar el desarrollo de plaquetas deficientes en gránulos alfa al no estimular la expresión de la proteína NBDAL2. Dadas estas diferencias, el trastorno relacionado con la mutación GATA1 parece clasificarse mejor como clínica y patológicamente diferente del síndrome de plaquetas grises.

GATA1 en mielofibrosis

La mielofibrosis es una neoplasia hematológica rara que se caracteriza por fibrosis progresiva de la médula ósea, hematopoyesis extramedular (es decir, formación de células sanguíneas fuera de su sitio normal en la médula ósea), reducciones variables en los niveles de células sanguíneas circulantes, aumentos en los niveles circulantes de los precursores de estas últimas células, anomalías en la maduración de las células precursoras de plaquetas y la agrupación de megacariocitos muy malformados en la médula ósea. Finalmente, la enfermedad puede progresar a leucemia. Estudios recientes indican que los megacariocitos, pero no otros tipos de células en casos raros de mielofibrosis, tienen niveles muy reducidos de GATA1 como resultado de una deficiencia ribosomal en la traducción del ARNm de GATA1 en el factor de transcripción GATA1. Los estudios sugieren que estos niveles reducidos de GATA1 contribuyen a la progresión de la mielofibrosis al conducir a un deterioro en la maduración de las células precursoras de plaquetas, al promover la hematopoyesis extramedular y, posiblemente, al contribuir a su transformación leucémica.

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