Gabapentina
Gabapentina, vendida bajo la marca Neurontin, entre otras, es un medicamento anticonvulsivo que se utiliza principalmente para tratar las convulsiones parciales y el dolor neuropático. Es un medicamento de uso común para el tratamiento del dolor neuropático causado por la neuropatía diabética, la neuralgia posherpética y el dolor central. Es moderadamente eficaz: alrededor de 30 a 40% de los que reciben gabapentina para la neuropatía diabética o la neuralgia posherpética obtienen un beneficio significativo.
La somnolencia y los mareos son los efectos secundarios más comunes. Los efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo de suicidio, depresión respiratoria y reacciones alérgicas. Se recomiendan dosis más bajas en personas con enfermedad renal. La gabapentina actúa disminuyendo la actividad de un subconjunto de canales de calcio.
La gabapentina se aprobó por primera vez para su uso en 1993. Ha estado disponible como medicamento genérico en los Estados Unidos desde 2004. En 2020, fue el décimo medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más del 49 millones de recetas. Durante la década de 1990, Parke-Davis, una subsidiaria de Pfizer, utilizó una serie de técnicas ilegales para alentar a los médicos en los Estados Unidos a recetar gabapentina para usos no aprobados. Han pagado millones de dólares para resolver demandas relacionadas con estas actividades.
Usos médicos
Se recomienda el uso de gabapentina en convulsiones focales y dolor neuropático. La gabapentina se receta ampliamente de forma no autorizada en EE. UU. y el Reino Unido, por ejemplo, para el tratamiento del dolor no neuropático, los trastornos de ansiedad y el trastorno bipolar. Existe preocupación con respecto al uso no autorizado de gabapentina debido a la falta de evidencia científica sólida sobre su eficacia en múltiples afecciones y sus efectos secundarios comprobados.
Convulsiones
La gabapentina está aprobada para el tratamiento de convulsiones focales; sin embargo, no es eficaz para la epilepsia generalizada.
Dolor neuropático
Diversas autoridades médicas recomiendan la gabapentina como tratamiento de primera línea para el dolor neuropático crónico. Esta es una recomendación general aplicable a todos los síndromes de dolor neuropático excepto a la neuralgia del trigémino, donde puede usarse como agente de segunda o tercera línea.
Con respecto a los diagnósticos específicos, una revisión sistemática ha encontrado evidencia de que la gabapentina proporciona alivio del dolor en algunos pacientes con neuralgia posherpética y neuropatía diabética. La gabapentina está aprobada para la primera indicación en Estados Unidos. Además de estas dos neuropatías, las directrices de la Federación Europea de Sociedades de Neurología señalan la eficacia de la gabapentina para el dolor central. Una combinación de gabapentina con un opioide o nortriptilina puede funcionar mejor que cualquiera de los fármacos por separado.
La gabapentina muestra un beneficio sustancial (al menos un 50% de alivio del dolor o una impresión global de cambio (PGIC) del paciente "muy mejorada") para el dolor neuropático (neuralgia postherpética o neuropatía diabética periférica) en 30 a 40 años. % de sujetos tratados en comparación con los tratados con placebo.
La evidencia encuentra poco o ningún beneficio y un riesgo significativo en personas con dolor lumbar crónico o ciática. La gabapentina no es eficaz en la neuropatía sensorial asociada al VIH ni en el dolor neuropático debido al cáncer.
Ansiedad
Existe una pequeña cantidad de investigaciones sobre el uso de gabapentina para el tratamiento de los trastornos de ansiedad.
La gabapentina es eficaz para el tratamiento a largo plazo del trastorno de ansiedad social y para reducir la ansiedad preoperatoria.
En un ensayo controlado de sobrevivientes de cáncer de mama con ansiedad y en un ensayo sobre fobia social, la gabapentina redujo significativamente los niveles de ansiedad.
Para el trastorno de pánico, la gabapentina ha producido resultados mixtos.
Dormir
La gabapentina es eficaz en el tratamiento de trastornos del sueño como el insomnio y el síndrome de piernas inquietas que son el resultado de una enfermedad subyacente, pero conlleva cierto riesgo de interrupción y síntomas de abstinencia después de un uso prolongado en dosis más altas.
La gabapentina mejora el sueño de ondas lentas en pacientes con insomnio primario. También mejora la calidad del sueño al elevar la eficiencia del sueño y disminuir la excitación espontánea.
Drogadependencia
La gabapentina es moderadamente eficaz para reducir los síntomas de abstinencia de alcohol y las ansias asociadas. La evidencia a favor de la gabapentina es débil en el tratamiento del alcoholismo: no contribuye al logro de la abstinencia, y los datos sobre la recaída en el consumo excesivo de alcohol y el porcentaje de días de abstinencia no favorecen firmemente a la gabapentina; sólo disminuye el porcentaje de días de consumo excesivo de alcohol.
La gabapentina es ineficaz en la dependencia de cocaína y el consumo de metanfetamina, y no aumenta la tasa de abandono del hábito de fumar. Si bien algunos estudios indican que la gabapentina no reduce significativamente los síntomas de la abstinencia de opiáceos, cada vez hay más pruebas de que los gabapentinoides son eficaces para controlar algunos de los síntomas durante la desintoxicación de opiáceos. La pregabalina, otro análogo del GABA, fue más eficaz que la clonidina para reducir los síntomas de abstinencia de opiáceos. En un estudio clínico más amplio realizado en Irán, donde la dependencia de la heroína es un importante problema social y de salud pública, la gabapentina durante un programa de terapia para pacientes hospitalizados ha producido resultados positivos, particularmente al reducir la hiperalgesia y el deseo de consumir drogas inducidos por opioides. No hay pruebas suficientes de su uso en la dependencia del cannabis.
Otro
La gabapentina se recomienda como tratamiento de primera línea del nistagmo pendular adquirido, el nistagmo torsional y el nistagmo infantil; sin embargo, no funciona en el nistagmo alterno periódico.
La gabapentina disminuye la frecuencia de los sofocos tanto en mujeres menopáusicas como en pacientes con cáncer de mama. Sin embargo, los antidepresivos tienen una eficacia similar y el tratamiento con estrógenos previene más eficazmente los sofocos.
La gabapentina reduce la espasticidad en la esclerosis múltiple y se prescribe como una de las opciones de primera línea. Es un tratamiento establecido para el síndrome de piernas inquietas. La gabapentina alivia el picor en la insuficiencia renal (prurito urémico) y el picor por otras causas. Puede ser una opción en el temblor esencial u ortostático. Aunque no se ha establecido la eficacia de la gabapentina para el insomnio, sí alivia los trastornos del sueño en pacientes con enfermedades médicas.
La gabapentina no parece brindar beneficios para el trastorno bipolar, el síndrome de dolor regional complejo, el dolor posquirúrgico o el tinnitus, ni prevenir la migraña episódica en adultos.
Contraindicaciones
La gabapentina debe usarse con cuidado y en dosis más bajas en personas con problemas renales debido a su posible acumulación y toxicidad. No está claro si es seguro durante el embarazo o la lactancia.
Efectos secundarios
Los mareos y la somnolencia son los efectos secundarios más frecuentes. También son frecuentes la fatiga, la ataxia, el edema periférico (hinchazón de las extremidades) y el nistagmo. La gabapentina se asocia con un aumento de peso de 2,2 kg después de 1,5 meses de uso. Los estudios de casos indican que puede provocar anorgasmia y disfunción eréctil, así como mioclonías que desaparecen tras suspender la gabapentina o sustituirla por otros medicamentos. DRESS, anafilaxia, depresión respiratoria y aumento del comportamiento suicida son efectos secundarios poco frecuentes pero graves.
La incontinencia urinaria asociada con gabapentina rara vez se informó en la literatura. Es de destacar que este efecto secundario ya se verificó mediante una nueva exposición.
Suicidio
La etiqueta de gabapentina contiene una advertencia sobre un mayor riesgo de pensamientos y conductas suicidas. Según un estudio de la base de datos de reclamaciones de seguros, el uso de gabapentina se asocia con aproximadamente un 40% más de riesgo de suicidio, intento de suicidio y muerte violenta en comparación con un fármaco anticonvulsivo de referencia, el topiramato. El riesgo aumenta tanto para los pacientes con trastorno bipolar como para los pacientes con epilepsia. Otro estudio ha demostrado una tasa aproximadamente duplicada de intentos de suicidio y autolesiones en pacientes con trastorno bipolar que toman gabapentina en comparación con aquellos que toman litio. Un gran estudio sueco sugiere que los gabapentinoides están asociados con un mayor riesgo de comportamiento suicida, sobredosis no intencionadas, lesiones en la cabeza/cuerpo e incidentes e infracciones de tráfico.
Depresión respiratoria
Puede ocurrir una supresión respiratoria grave, potencialmente fatal, cuando se toma gabapentina junto con opioides, benzodiazepinas u otros depresores, o por personas con problemas pulmonares subyacentes como la EPOC. La gabapentina y los opioides comúnmente se prescriben o se abusa de ellos juntos, y las investigaciones indican que la supresión respiratoria que causan es aditiva. Por ejemplo, el uso de gabapentina antes del reemplazo articular o de la cirugía laparoscópica aumentó el riesgo de depresión respiratoria entre un 30% y un 60%.
Retiro y dependencia
Los síntomas de abstinencia generalmente ocurren 1 a 2 días después de suspender abruptamente la gabapentina (casi sin ambigüedades debido al uso prolongado y durante un rebote a muy corto plazo), un fenómeno similar, aunque menos intenso, que prácticamente todas las benzodiazepinas. Los síntomas más frecuentes son agitación, confusión y desorientación, seguidos de molestias gastrointestinales y sudoración, y más raramente temblor, taquicardia, hipertensión e insomnio. En algunos casos, los usuarios experimentan ataques de abstinencia después de un uso crónico o semicrónico en ausencia de ciclos periódicos o pausas durante el uso repetido y consecutivo. Todos estos síntomas desaparecen cuando se restablece o se reduce gradualmente la gabapentina a un ritmo adecuado.
Por sí sola, la gabapentina no parece tener un poder adictivo sustancial. En experimentos con humanos y animales, muestra efectos gratificantes limitados o nulos. La gran mayoría de las personas que abusan de la gabapentina son consumidores actuales o anteriores de opioides o sedantes. En estas personas, la gabapentina puede aumentar la “euforia” de los opioides. así como disminuir los síntomas de abstinencia de opioides que se experimentan comúnmente, como la ansiedad.
Sobredosis
A través de una ingestión excesiva, accidental o no, las personas pueden experimentar síntomas de sobredosis que incluyen somnolencia, sedación, visión borrosa, dificultad para hablar, somnolencia, movimientos espasmódicos incontrolables y ansiedad. Una cantidad muy elevada se asocia con supresión respiratoria, coma y posiblemente la muerte, especialmente si se combina con alcohol u opioides.
Farmacología
Farmacodinámica
La gabapentina es un ligando de la subunidad del canal de calcio α2δ. α2δ es una proteína auxiliar conectada a la subunidad principal α1 (la proteína formadora de canales) de los canales de calcio dependientes del voltaje activados por alto voltaje (tipo L, N -tipo, tipo P/Q y tipo R). La gabapentina no es un bloqueador directo de canales: ejerce sus acciones alterando la función reguladora de α2δ y sus interacciones con otras proteínas. La gabapentina previene la llegada de los canales de calcio a la membrana celular, reduce la activación de los canales por la subunidad α2δ, disminuye la señalización que conduce a la liberación de neurotransmisores e interrumpe las interacciones de α2δ con receptores NMDA, neurexinas y trombospondinas. De las cuatro isoformas conocidas de la proteína α2δ, la gabapentina se une con una afinidad similar a dos: α2δ-1 y α2δ-2. La mayoría de las propiedades farmacológicas de la gabapentina se explican por su unión a una sola isoforma: α2δ-1.
Los α-aminoácidos endógenos L-leucina y L-isoleucina, que se asemejan a la gabapentina en su estructura química, se unen a α2δ con afinidad similar a la gabapentina y están presentes en el líquido cefalorraquídeo humano en concentraciones micromolares.. Pueden ser los ligandos endógenos de la subunidad α2δ y antagonizan competitivamente los efectos de la gabapentina. En consecuencia, si bien la gabapentina tiene afinidad nanomolar por la subunidad α2δ, su potencia in vivo está en el rango micromolar bajo y la competencia por la unión por L< endógena Es probable que los /small>-aminoácidos sean responsables de esta discrepancia.
La gabapentina es un potente activador de los canales de potasio dependientes de voltaje KCNQ3 y KCNQ5, incluso en concentraciones nanomolares bajas. Sin embargo, es poco probable que esta activación sea el mecanismo dominante de los efectos terapéuticos de la gabapentina.
A pesar de que la gabapentina es un análogo estructural del GABA, y a pesar de su nombre, no se une a los receptores GABA, no se convierte en GABATooltip ácido γ-aminobutírico u otro agonista del receptor GABA in vivo y no modula el transporte ni el metabolismo de GABA.
Farmacocinética
La gabapentina se absorbe en los intestinos mediante un proceso de transporte activo mediado por un transportador de aminoácidos, presumiblemente, LAT2. Como resultado, la farmacocinética de la gabapentina depende de la dosis, con una biodisponibilidad disminuida y niveles máximos retrasados en dosis más altas.
La biodisponibilidad oral de gabapentina es aproximadamente del 80 % con 100 mg administrados tres veces al día una vez cada 8 horas, pero disminuye al 60 % con 300 mg, 47 % con 400 mg, 34 % con 800 mg, 33 % con 1200 mg. y el 27 % con 1600 mg, todos con el mismo esquema de dosificación. Los fármacos que aumentan el tiempo de tránsito de la gabapentina en el intestino delgado pueden aumentar su biodisponibilidad oral; cuando se coadministró gabapentina con morfina oral, la biodisponibilidad oral de una dosis de 600 mg de gabapentina aumentó en un 50%.
La gabapentina en una dosis baja de 100 mg tiene un Tmax (tiempo hasta niveles máximos) de aproximadamente 1,7 horas, mientras que el Tmax aumenta de 3 a 4 horas en dosis más altas. Los alimentos no afectan significativamente la Tmax de gabapentina y aumentan la Cmax y los niveles de área bajo la curva de gabapentina en aproximadamente un 10%.
La gabapentina puede cruzar la barrera hematoencefálica y entrar en el sistema nervioso central. La concentración de gabapentina en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente del 9 al 14% de su concentración en plasma sanguíneo. Debido a su baja lipofilicidad, la gabapentina requiere transporte activo a través de la barrera hematoencefálica. El LAT1 se expresa altamente en la barrera hematoencefálica y transporta gabapentina al cerebro. Al igual que ocurre con la absorción intestinal mediada por un transportador de aminoácidos, el transporte de gabapentina a través de la barrera hematoencefálica mediante LAT1 es saturable. La gabapentina no se une a otros transportadores de fármacos como la glicoproteína P (ABCB1) o la OCTN2 (SLC22A5). No se une significativamente a las proteínas plasmáticas (<1%).
La gabapentina sufre poco o ningún metabolismo.
La gabapentina se elimina por vía renal en la orina. Tiene una vida media de eliminación relativamente corta, con un valor promedio informado de 5 a 7 horas. Este valor cambia al aumentar la dosis, de 5,4 horas para una dosis única de 200 mg a 8,3 horas para una dosis de 1.400 mg. Debido a su corta vida media de eliminación, la gabapentina debe administrarse de 3 a 4 veces al día para mantener los niveles terapéuticos. Gabapentin XR (nombre comercial Gralise) se toma una vez al día.
Química
La gabapentina es un derivado 3,3-disustituido del GABA. Por tanto, es un análogo del GABA, además de un γ-aminoácido. Específicamente, es un derivado de GABA con una disustitución de pentilo en la posición 3, de ahí el nombre: gabapentina, de tal manera que forma un anillo de seis miembros. Después de la formación del anillo, los grupos amina y carboxílico no están en las mismas posiciones relativas que en el GABA; están más restringidos conformacionalmente.
Síntesis
Un proceso para la síntesis química y el aislamiento de gabapentina con alto rendimiento y pureza comienza con la conversión de anhídrido 1,1-ciclohexanodiacético en monoamida del ácido 1,1-ciclohexanodiacético, seguida de una transposición de 'Hofmann' en una solución acuosa de hipobromito de sodio. preparado in situ.
Historia
La gabapentina fue diseñada por investigadores de Parke-Davis para ser un análogo del neurotransmisor GABA que podría cruzar más fácilmente la barrera hematoencefálica y fue descrita por primera vez en 1975 por Satzinger y Hartenstein. Bajo la marca Neurontin, se aprobó por primera vez en mayo de 1993 para el tratamiento de la epilepsia en el Reino Unido. En diciembre de 1993, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. siguió la aprobación para su uso como medicamento adyuvante (eficaz cuando se agrega a otros medicamentos anticonvulsivos) para controlar las convulsiones parciales en adultos; esa indicación se amplió a los niños en 2000. Posteriormente, la gabapentina fue aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de la neuralgia posherpética en 2002. Una versión genérica de la gabapentina estuvo disponible por primera vez en los Estados Unidos en 2004. Una formulación de liberación prolongada de gabapentina para La administración una vez al día, bajo la marca Gralise, fue aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de la neuralgia posherpética en enero de 2011.
Sociedad y cultura
Estatus legal
Reino Unido
A partir de abril de 2019, el Reino Unido reclasificó la droga como sustancia controlada de clase C.
Estados Unidos
A partir del 1 de julio de 2017, Kentucky clasificó la gabapentina como una sustancia controlada de la lista V en todo el estado. A partir del 9 de enero de 2019, Michigan también clasificó la gabapentina como una sustancia controlada de la lista V. La gabapentina está catalogada como fármaco V en otros estados como Virginia Occidental, Tennessee, Alabama y Virginia. La gabapentina no está catalogada ni considerada una sustancia controlada (según la Ley de Sustancias Controladas) a nivel federal.
Promoción no autorizada
Aunque algunos estudios pequeños no controlados realizados en la década de 1990 (en su mayoría patrocinados por el fabricante de gabapentina) sugirieron que el tratamiento para el trastorno bipolar con gabapentina puede ser prometedor, la preponderancia de la evidencia sugiere que no es efectivo.
Caso Franklin contra Parke-Davis
Después de la adquisición corporativa del titular de la patente original, la compañía farmacéutica Pfizer admitió que había habido violaciones de las directrices de la FDA con respecto a la promoción de usos no probados no aprobados para la gabapentina en el Franklin v. Parke-Davis caso (ver más abajo).
Si bien las recetas no autorizadas son comunes para varios medicamentos, la comercialización de usos no autorizados de un medicamento no lo es. En 2004, Warner-Lambert (que posteriormente fue adquirida por Pfizer) acordó declararse culpable de las actividades de su filial Parke-Davis y pagar 430 millones de dólares en multas para resolver cargos civiles y penales relacionados con la comercialización de Neurontin para fines no autorizados.. El acuerdo de 2004 fue uno de los más importantes en la historia de Estados Unidos y el primer caso de promoción no autorizada presentado con éxito en virtud de la Ley de Reclamaciones Falsas.
Reuters informó el 25 de marzo de 2010 que "Pfizer Inc violó la ley federal contra el crimen organizado al promover indebidamente el medicamento para la epilepsia Neurontin... Según la ley federal RICO, la pena se triplica automáticamente, por lo que el hallazgo le costará a Pfizer 141 millones de dólares. " El caso surge de una afirmación de Kaiser Foundation Health Plan Inc. de que "fueron engañados al creer que Neurontin era eficaz para el tratamiento no autorizado de migrañas, trastorno bipolar y otras afecciones". Pfizer argumentó que los médicos de Kaiser todavía recomiendan el medicamento para esos usos y que "el sitio web de la aseguradora también incluye a Neurontin como un medicamento para el dolor neuropático". The Wall Street Journal señaló que el portavoz de Pfizer, Christopher Loder, dijo: "Estamos decepcionados con el veredicto y presentaremos mociones posteriores al juicio y una apelación". Posteriormente añadió que "el veredicto y las decisiones del juez no se ajustan a los hechos ni a la ley".
Gabasync
Gabasync, un tratamiento que consiste en una combinación de gabapentina y otros dos medicamentos (flumazenil e hidroxicina), además de una terapia, es un tratamiento ineficaz promovido para la adicción a la metanfetamina, aunque también se ha afirmado que es eficaz para la dependencia del alcohol o cocaína. Se comercializó como PROMETA. Si bien los medicamentos individuales habían sido aprobados por la FDA, su uso no autorizado para el tratamiento de la adicción no. Gabasync fue comercializado por Hythiam, Inc., propiedad de Terren Peizer, un ex vendedor de bonos basura que desde entonces ha sido acusado de fraude de valores en relación con otra empresa. Hythiam cobra hasta 15.000 dólares por paciente para autorizar su uso (de los cuales la mitad va al médico que prescribe y la otra mitad a Hythiam).
En noviembre de 2011, los resultados de un estudio doble ciego controlado con placebo (financiado por Hythiam y llevado a cabo en UCLA) se publicaron en la revista revisada por pares Addiction. Concluyó que Gabasync es ineficaz: "El protocolo PROMETA, que consiste en flumazenil, gabapentina e hidroxizina, no parece ser más eficaz que el placebo para reducir el consumo de metanfetamina, retener a los pacientes en tratamiento o reducir el ansia de metanfetamina".
Barrons, en un artículo de noviembre de 2005 titulado "Curb Your Cravings For This Stock", escribió "Si la empresa funciona para los pacientes y el público inversor,& #39;será un éxito poco común para Peizer, quien ha promovido una serie de decepcionantes acciones médicas o tecnológicas de pequeña capitalización... desde sus días en Drexel. El periodista Scott Pelley le dijo a Peizer en 2007: "Dependiendo de con quién hables, eres un revolucionario o un vendedor de aceite de serpiente". 60 Minutes, NBC News y The Dallas Morning News criticaron a Peizer después de que la compañía pasó por alto los estudios clínicos y la aprobación del gobierno al lanzar al mercado Prometa; la droga de adicción resultó ser completamente ineficaz. El periodista Adam Feuerstein opinó: "La mayor parte de lo que dice Peizer son exageraciones que suenan dudosas".
Nombres de marcas
La gabapentina se comercializó originalmente bajo la marca Neurontin. Desde que se volvió genérico, se ha comercializado en todo el mundo utilizando más de 300 marcas diferentes. En 2011 se introdujo una formulación de liberación prolongada de gabapentina para administración una vez al día, para la neuralgia posherpética, bajo la marca Gralise.
Medicamentos relacionados
Parke-Davis desarrolló un fármaco llamado pregabalina, que está relacionado en estructura con la gabapentina, como sucesor de la gabapentina. Pfizer ha probado sin éxito otro fármaco similar, la atagabalina, como tratamiento para el insomnio. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó una forma de profármaco (gabapentina enacarbil).
Uso recreativo
La gabapentina, cuando se toma en exceso, puede inducir euforia, sensación de calma, un efecto similar al de la marihuana, mejora de la sociabilidad y reducción de los antojos de alcohol o cocaína. También conocida en las calles como "Gabbies", la gabapentina es cada vez más objeto de abuso y uso indebido para lograr estos efectos eufóricos. Alrededor del 1 por ciento de los que respondieron a una encuesta en Internet y el 22 por ciento de los que asistieron a centros de adicciones tenían antecedentes de abuso de gabapentina. El uso indebido, la toxicidad y el uso de gabapentina en intentos de suicidio entre adultos en los EE. UU. aumentaron de 2013 a 2017.
Después de la implementación en Kentucky de una legislación más estricta con respecto a las prescripciones de opioides en 2012, hubo un aumento en el uso de gabapentina sola y de múltiples drogas en 2012-2015. La mayoría de estos casos se debieron a sobredosis en presuntos intentos de suicidio. Estas tasas también estuvieron acompañadas de aumentos en el abuso y el uso recreativo.
Los síntomas de abstinencia, que a menudo se parecen a los de la abstinencia de benzodiazepinas, desempeñan un papel en la dependencia física que experimentan algunos usuarios. Su mal uso coincide predominantemente con el uso de otros fármacos depresores del SNC, como opioides, benzodiazepinas y alcohol.
Uso veterinario
En gatos, la gabapentina se puede utilizar como analgésico en el tratamiento multimodal del dolor, como medicamento contra la ansiedad para reducir el estrés en gatos durante viajes o visitas al veterinario, y como anticonvulsivo. Los veterinarios pueden recetar gabapentina como anticonvulsivo y analgésico en perros. También se utiliza para tratar la inflamación nerviosa asociada al dolor crónico en caballos y perros. Los efectos secundarios incluyen cansancio y pérdida de coordinación, pero generalmente desaparecen en 24 horas.