Fumonisina B1
La fumonisina B1 es el miembro más frecuente de una familia de toxinas, conocidas como fumonisinas, producidas por múltiples especies de mohos Fusarium, como Fusarium verticillioides, que se encuentra principalmente en el maíz, el trigo y otros cereales. Se ha informado de contaminación del maíz con fumonisina B1 en todo el mundo en niveles de mg/kg. La exposición humana ocurre en niveles de microgramos a miligramos por día y es mayor en regiones donde los productos de maíz son el alimento básico.
La fumonisina B1 es hepatotóxica y nefrotóxica en todas las especies animales analizadas. El cambio histológico más temprano que aparece en el hígado o el riñón de los animales tratados con fumonisinas es un aumento de la apoptosis seguido de una proliferación celular regenerativa. Si bien la toxicidad aguda de las fumonisinas es baja, es la causa conocida de dos enfermedades que se presentan en animales domésticos con aparición rápida: la leucoencefalomalacia equina y el síndrome de edema pulmonar porcino. Ambas enfermedades implican alteración del metabolismo de los esfingolípidos y disfunción cardiovascular.
Historia
En 1970, un brote de leucoencefalomalacia en caballos en Sudáfrica se asoció con la contaminación del maíz con el hongo Fusarium verticillioides. Es uno de los hongos transmitidos por semillas más frecuentes asociados con el maíz. Se realizó otro estudio sobre el posible papel de las toxinas fúngicas en la etiología del cáncer de esófago humano en una región de Sudáfrica. La dieta de la gente que vivía en esta zona era maíz de cosecha propia y F. verticillioides fue el hongo más prevalente en el maíz consumido por personas con alta incidencia de cáncer de esófago. Otros brotes de leucoencefalomalacia y personas en ciertas regiones con alta incidencia de cáncer de esófago llevaron a más investigaciones sobre F. verticillioides. Pronto descubrieron experimentalmente que F. verticillioides causó leucoencefalomalacia en caballos y edema pulmonar porcino en cerdos. Se descubrió que era altamente hepatotóxico y cardiotóxico en ratas. En 1984 se demostró que el hongo era hepatocarcinogénico en ratas. En 1984 aún no se había descubierto la naturaleza química de los metabolitos que causaban todo esto. Tras el descubrimiento de la carcinogenicidad del hongo, se procedió al aislamiento y caracterización química de las micotoxinas y carcinógenos producidos por F. verticillioides era urgente. No fue hasta 1988 que se descubrió la naturaleza química del carcinógeno. Se aislaron fumonisina B1 y fumonisina B2 de cultivos de F. verticillioides en el Programa de Micotoxinas y Carcinogénesis Experimental. Las estructuras fueron aclaradas en colaboración con el Consejo de Investigaciones Científicas e Industriales. Se han detectado varios isómeros de fumonisina B1 en cultivos sólidos de arroz. Actualmente se conocen más de 100 fumonisinas diferentes, siendo las más importantes las fumonisinas B1, B2 y B3.
Toxicocinética
En cuanto a la toxicocinética no hay datos disponibles en humanos, pero se han realizado investigaciones en animales.
Absorción
FB1 se toma por vía oral a través de los alimentos. En general, el FB1 se absorbe mal, menos del 6%. La absorción de fumonisina B1 administrada por vía oral (10 mg/kg de peso corporal) a ratas es baja (3,5 % de la dosis) pero rápida (Tmax = 1,02 h). FB1 no penetra significativamente a través de la piel humana y, por lo tanto, no presenta ningún riesgo sistémico significativo para la salud después de la exposición dérmica.
Distribución
Después de la absorción, una parte parece quedar retenida en el hígado y los riñones. En el caso de las ratas que fueron alimentadas con dietas que contenían fumonisinas durante varias semanas, las concentraciones de fumonisinas en los riñones fueron aproximadamente 10 veces mayores que en el hígado.
La distribución plasmática de la dosis absorbida se ajustó a un modelo abierto de dos compartimentos y los resultados del tiempo de concentración en tejido (hígado, riñón) fueron consistentes con un modelo abierto de un compartimento.
Excreción
La vida media de eliminación en ratas es de 3,15 h para plasma, 4,07 h para hígado y 7,07 h para riñón. Sin embargo, FB1 se excreta rápidamente principalmente en su forma original. Pequeñas cantidades se excretan por la orina; la mayoría se excreta en las heces.
Toxicodinámica
Debido a su similitud, las fumonisinas son capaces de inhibir las esfingosina-esfinganina-transferasas y las ceramida sintasas y, por lo tanto, son inhibidores competitivos de la biosíntesis y el metabolismo de los esfingolípidos.
La Figura 2 muestra el metabolismo de los esfingolípidos (esquemático) y la inhibición causada por las fumonisinas. La fumonisina B1 inhibe la enzima ceramida sintasa (esfingosina N-aciltransferasa), que acila las bases esfingoideas. Esto bloquea la formación de ceramida a través de dos vías. Inhibe la formación a través de esfinganina de novo y acil-CoA grasa y a través de esfingosina producida por la descomposición de ceramida por la ceramidasa. La inhibición da como resultado un aumento de las concentraciones de esfinganina, esfingosina y sus metabolitos 1-fosfato y una disminución de las concentraciones de esfingolípidos complejos. La acumulación de esfinganina y esfingosina es la causa principal de la toxicidad de la fumonisina B1. La esfinganina y la esfingosina son citotóxicas y tienen efectos inhibidores del crecimiento. Además, estas bases esfingoideas inducen la apoptosis. El aumento de la apoptosis parece desempeñar un papel importante en los efectos tóxicos, incluida la inducción de tumores. Sin embargo, cabe mencionar que la concentración reducida de ceramida y la concentración aumentada de esfingosina-1-fosfato (como resultado de la ingesta de FB1) provocan una inhibición de la apoptosis y promueven la mitosis y la regeneración. El equilibrio entre la concentración intracelular de compuestos que inhiben la apoptosis y los que la inducen determinará la respuesta celular. Además, la disminución de las concentraciones de esfingolípidos complejos parece desempeñar un papel en el comportamiento anormal y la morfología alterada de las células afectadas.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción propuesto se muestra en la figura 3. La fumonisina B1 ocupa el espacio y las interacciones electrostáticas de la esfinganina (o esfingosina) y la acil-CoA grasa en la ceramida sintasa. La parte de FB1 que tiene similitud estructural con las bases esfingoideas (la parte aminopentol) puede interactuar con el sitio de unión de esfinganina, mientras que los grupos de ácido tricarbílico cargados negativamente pueden interactuar con el sitio de unión de acil graso-CoA.
Debido a que FB1 también ocupa el espacio de acil-CoA graso, no está acilado, ya que la acil-CoA es necesaria para la acilación; FB1 solo inhibe la ceramida sintasa. Sin embargo, cuando los grupos de ácido tricarbílico se eliminan de FB1 mediante hidrólisis, el producto resultante (aminopentol, AP1) no sólo actúa como inhibidor, sino también como sustrato para la ceramida sintasa; El aminopentol es acilado por la ceramida sintasa para formar N-palmitoil-AP1. Esto respalda la sugerencia de que la parte aminopentol de FB1 ocupa el espacio de la esfinganina en la enzima. El N-palmitoil-AP1 es un inhibidor aún más potente de la ceramida sintasa y, por lo tanto, puede desempeñar un papel en la toxicidad de las fumonisinas nixtamalizadas.
Efectos tóxicos
Los riesgos de la fumonisina B1 han sido evaluados por el Programa Internacional de Seguridad Química de la Organización Mundial de la Salud y el Comité Científico de Alimentos de la Comisión Europea. Determinaron una ingesta diaria tolerable de FB1, FB2, FB3, solas o en combinación de 2 µg/kg de peso corporal. Hasta ahora, no se ha informado nada sobre la cinética y el metabolismo de la fumonisina B1 en humanos. Se han realizado muchas investigaciones con otros animales, pero puede que no sean comparables con los humanos. En ratones la eliminación de FB1 es muy rápida, pero en humanos podría ser mucho más lenta teniendo en cuenta su peso corporal. Hay varias vías posibles que causan efectos tóxicos de la fumonisina B1. La mayoría de los efectos tóxicos se deben a la alteración del metabolismo de los esfingolípidos por inhibición de la ceramida sintasa. Podría producirse la producción de especies reactivas de oxígeno. Esto aumenta el estrés oxidativo e induce la peroxidación lipídica y podría dañar las células. De acuerdo con esto, algunos estudios mostraron niveles reducidos de glutatión en el hígado, pero otros estudios mostraron niveles incluso elevados de glutatión. También se han informado efectos citotóxicos. Otro efecto de la exposición al FB1 es la apoptosis. Esto se ha observado en varias células y tejidos diferentes. La inhibición de la ceramida sintasa no es responsable de este efecto. Los principales factores podrían ser la fragmentación del ADN y la activación de caspasa-3. El FB1 también tiene efectos inmunotóxicos, pero se necesita mucha más investigación para tener una visión clara de los efectos sobre el sistema inmunológico.
Efectos tóxicos en humanos
Defectos del tubo neural
Los defectos del tubo neural son anomalías del cerebro y la médula espinal en el embrión que resultan de una falla en el cierre del tubo neural. Los estudios epidemiológicos y los ensayos clínicos han señalado la deficiencia de folato como un factor de riesgo importante para los defectos del tubo neural. FB1 altera el metabolismo de los esfingolípidos y, por lo tanto, esto podría afectar la absorción de folato y causar defectos del tubo neural. En 1990 y 1991 se produjo un repentino brote de defectos del tubo neural a lo largo de la frontera entre Texas y México. Se cree que este brote podría haberse debido a los altos niveles de FB1 que se observaron en el maíz durante años anteriores. Las regiones de China y Sudáfrica con alto consumo de maíz también tienen una alta prevalencia de defectos del tubo neural.
Cáncer de esófago
Se cree que existe una relación entre la aparición de F. verticillioides y el cáncer de esófago humano. Un nivel socioeconómico bajo y una dieta menos variada, compuesta principalmente de maíz y trigo, se asocian con la aparición de cáncer de esófago. Esto se deriva de estudios epidemiológicos en varios países. Otros estudios muestran que concentraciones más altas de FB1, FB2 y F. verticillioides están presentes en el maíz que crece en regiones con un alto porcentaje de cáncer de esófago. Esto en contraste con las regiones con niveles bajos de F. verticillioides, FB1 y FB2 en maíz. Además de esto, parece que las personas con un alto consumo de maíz tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer de esófago que las personas con un bajo consumo de maíz. Esto lo observan personas en regiones de Italia, Irán, Kenia, Zimbabwe, Estados Unidos y Brasil con alta incidencia de cáncer de esófago. Otro estudio sobre la relación entre los niveles de esfingolípidos y la incidencia de cáncer no mostró ninguna relación significativa entre los esfingolípidos séricos y el riesgo de cáncer de esófago. Esto es bastante notable, porque se cree que los niveles elevados de esfingolípidos esfinganina y esfingosina son biomarcadores de exposición a FB1.
Micotoxicosis aguda
La micotoxicosis aguda es la intoxicación alimentaria por productos alimenticios contaminados por hongos. En 1995 se produjo un brote de una enfermedad caracterizada por diarrea y dolor abdominal en 27 aldeas de la India. Esto fue el resultado del consumo de sorgo y maíz mohosos debido a los daños causados por las lluvias. Este brote fue estudiado y la micotoxicosis se relacionó con el consumo de pan sin levadura. Se recolectaron y examinaron muestras de maíz y sorgo de los hogares. El maíz y el sorgo estaban contaminados por Fusarium y Aspergillus y contenían altos niveles de FB1 en comparación con muestras de hogares no afectados.
Efectos tóxicos en animales
Se han realizado muchas investigaciones sobre los efectos tóxicos del FB1 en animales. Los estudios in vivo indican que el hígado y los riñones son los principales órganos diana. Las fumonisinas se absorben mal, se eliminan rápidamente y no se metabolizan en los animales. En cerdos y ratas existe una amplia distribución de FB1 y se ha descubierto que pequeñas cantidades se acumulan sólo en el hígado y los riñones. En los monos verdes, algo de FB1 se hidroliza parcialmente en el intestino.
Efectos cancerígenos
En ratas y ratones expuestos a FB1 se produjo la formación de tumores. Se han realizado varios estudios sobre este tema. Dependiendo de la cepa de ratones utilizados, se mostraron diferentes carcinomas. Se ha demostrado que FB1 no es genotóxico. Por lo tanto, los mecanismos responsables del desarrollo del cáncer deberían estar en otra parte. Los mecanismos importantes para el desarrollo del cáncer debido a la fumonisina B1 podrían ser el daño oxidativo (producción de especies reactivas de oxígeno) y la peroxidación lipídica. Los tumores hepáticos y renales también podrían deberse a la apoptosis por FB1. Como respuesta a esto podría haber una regeneración continua de las células, provocando cáncer. Parece ser que la alteración del metabolismo de los esfingolípidos es el factor causante de la carcinogenicidad inducida por FB1, como es el caso de los efectos tóxicos. Según todos estos estudios en animales, el FB1 está clasificado por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) como posiblemente cancerígeno para los seres humanos (Grupo 2B).
Edema pulmonar porcino
El edema pulmonar porcino debido a FB1 se estudia intensamente después del primer informe en 1981 de cerdos con edema pulmonar después de la exposición a maíz contaminado con F. verticillioides. Se informan alteraciones en la biosíntesis de esfingolípidos, especialmente en el tejido pulmonar, cardíaco, renal y hepático. Se desarrolló edema pulmonar letal entre 4 y 7 días después de la exposición al alimento con concentraciones de FB1 >16 mg/kg de peso corporal (>92 partes por millón). Dosis de 10 partes por millón provocaron una forma más leve de edema pulmonar.
Leucoencefalomalacia equina
La leucoencefalomalacia es una enfermedad neurotóxica de los caballos. Los brotes de esta enfermedad en el siglo XX dieron lugar a varios estudios. Aparentemente FB1 fue la causa de esta enfermedad. Se mostraron niveles elevados de enzimas séricas que indican daño hepático. Normalmente se observaban por una elevación de la relación esfinganina/esfingosina. FB1 posiblemente induce la función cardiovascular, debido a la elevada proporción esfinganina/esfingosina. Este podría ser uno de los principales factores que provoca la leucoencefalomalacia.
Toxicidad en animales de laboratorio
Los efectos de alimentar ratas con FB1 durante hasta 90 días fueron generalmente nefrotoxicidad. Entre diferentes cepas de ratas, la sensibilidad a FB1 varió. En los riñones el efecto principal fue la apoptosis. También se informó atrofia y regeneración tubular, así como disminución del peso de los riñones. Se informaron efectos histopatológicos en el hígado de rata después de una exposición tanto a corto como a largo plazo. La causa principal fue la apoptosis. Los ratones no parecen ser muy sensibles a los efectos nefrotóxicos en comparación con las ratas. En los riñones de ratón se observaron pequeños cambios histológicos tras la exposición a dosis elevadas. El hígado también fue el principal órgano diana en ratones. La patología es similar a la de las ratas, con apoptosis e hiperplasia hepatocelular. La fumonisina B1 es posiblemente embriotóxica si la dosis es tóxica para la madre. Varios estudios sobre genotoxicidad no indicaron efectos mutagenéticos. Aunque las fumonisinas podrían dañar el ADN directamente mediante la producción de especies reactivas de oxígeno. Se expusieron embriones de ratón a FB1 y mostraron una inhibición de la síntesis y el crecimiento de esfingolípidos. Causó defectos del tubo neural. La absorción de ácido fólico se inhibió drásticamente. El tratamiento después de la exposición con ácido fólico redujo los defectos del tubo neural entre un 50% y un 65%.
Ingesta diaria tolerable
Los riesgos de la fumonisina B1 han sido evaluados por el Programa Internacional de Seguridad Química de la Organización Mundial de la Salud y el Comité Científico de Alimentos de la Comisión Europea. Determinaron una ingesta diaria tolerable de FB1, FB2, FB3, solas o en combinación de 2 µg/kg de peso corporal.
Desintoxicación
Se cree que la inhibición de la ceramida sintasa por FB1 es reversible, ya que la unión se forma mediante interacciones no covalentes. Los factores que probablemente inducirán esta reversibilidad son la reducción de la concentración celular de FB1 y el aumento de las concentraciones celulares de los sustratos de la ceramida sintasa. Además, la tasa de eliminación de la esfinganina y la esfingosina acumuladas afectará la desintoxicación. La información sobre el metabolismo y la biotransformación del FB1 es muy escasa. Sin embargo, lo más probable es que el metabolismo se produzca en el intestino, ya que se recuperaron FB1 parcialmente hidrolizados y completamente hidrolizados en las heces, pero no en la bilis de los monos verdes. La biodisponibilidad de FB1 se puede reducir tratando el maíz contaminado con fumonisinas con glucomananos extraídos de la pared celular de la levadura Saccharomyces cerevisiae. Estos polisacáridos son capaces de unirse a ciertas micotoxinas y tienen una capacidad de unión del 67% para las fumonisinas.