Fructosa 2,6-bisfosfato
La fructosa 2,6-bisfosfato, abreviada como Fru-2,6-P2, es un metabolito que afecta alostéricamente la actividad de las enzimas fosfofructoquinasa 1 (PFK-1) y fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1) para regular la glucólisis y la gluconeogénesis. La propia Fru-2,6-P2 es sintetizada y descompuesta en cualquier dirección por la enzima bifuncional integrada fosfofructoquinasa 2 (PFK-2/FBPasa-2), que también contiene un dominio de fosfatasa y también se conoce como fructosa-2,6-bisfosfatasa. El hecho de que los dominios de quinasa y fosfatasa de PFK-2/FBPasa-2 estén activos o inactivos depende del estado de fosforilación de la enzima.
La fructosa-6-p-fosfato es fosforilada por el dominio quinasa de PFK-2/FBPasa-2 a Fru-2,6-P2 cuando PFK-2/FBPasa-2 está activa en un estado desfosforilado. Este estado desfosforilado se ve favorecido por los altos niveles de insulina, que activa el dominio de la fosfatasa.
La síntesis de Fru-2,6-P2 se realiza a través de una enzima bifuncional que contiene tanto PFK-2 como FBPasa-2, que se desfosforila, lo que permite que la porción PFK-2 fosforile la fructosa 6-fosfato utilizando ATP. La descomposición de Fru-2,6-P2 es catalizada por la fosforilación de la enzima bifuncional, que permite que la FBPasa-2 desfosforile la fructosa 2,6-bisfosfato para producir fructosa 6-fosfato y Pi.
Efectos sobre el metabolismo de la glucosa
La Fru-2,6-P2 activa fuertemente la degradación de la glucosa en la glucólisis a través de la modulación alostérica (activación) de la fosfofructoquinasa 1 (PFK-1). La expresión elevada de los niveles de Fru-2,6-P2 en el hígado activa alostéricamente la fosfofructoquinasa 1 al aumentar la afinidad de la enzima por la fructosa 6-fosfato, mientras que disminuye su afinidad por el ATP inhibidor y el citrato. En concentración fisiológica, la PFK-1 es casi completamente inactiva, pero la interacción con Fru-2,6-P2 activa la enzima para estimular la glucólisis y mejorar la degradación de la glucosa.
El estrés celular como resultado de la oncogénesis o daño del ADN, entre otros, activa ciertos genes por el supresor tumoral p53. Uno de estos genes codifica el regulador de la glicólisis y la apoptosis inducible por TP53 (TIGAR); una enzima que inhibe la glicólisis, controla los niveles celulares de especies reactivas de oxígeno y protege a las células de la apoptosis. Se ha demostrado que la estructura de TIGAR es casi idéntica a la de la FBPasa-2 en la enzima bifuncional. TIGAR elimina el efector alostérico, Fru-2,6-P2., por lo que el activador no mejora la afinidad de la enzima (PFK1) por su sustrato (fructosa 6-fosfato). Además, TIGAR también elimina el intermediario glucolítico fructosa 1,6-bisfosfato, el producto de la tercera reacción de la glicólisis catalizada por PFK y el sustrato para la cuarta reacción de la glicólisis de la aldolasa que sigue.
Regulación de producción
La concentración de Fru-2,6-P2 en las células se controla mediante la regulación de la síntesis y degradación por PFK-2/FBPasa-2. Los principales reguladores de esto son las hormonas insulina, glucagón y epinefrina, que afectan a la enzima a través de reacciones de fosforilación/desfosforilación.
La activación del receptor de glucagón (principalmente acoplado a Gs) desencadena la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que activa la proteína quinasa A (PKA, o proteína quinasa dependiente de AMPc). La PKA fosforila la enzima PFK-2/FBPasa-2 en un residuo Ser NH2-terminal con ATP para activar la actividad de la FBPasa-2 e inhibir la actividad de la enzima PFK-2, reduciendo así los niveles de Fru-2,6-P2 en la célula. Con cantidades decrecientes de Fru-2,6-P2, la glucólisis se inhibe mientras que la gluconeogénesis se activa.
La insulina desencadena la respuesta opuesta al activar las fosfatasas proteicas que desfosforilan la PFK-2, inhibiendo así el dominio FBPasa-2. Con la presencia adicional de Fru-2,6-P2, se produce la activación de la PFK-1 para estimular la glucólisis mientras se inhibe la gluconeogénesis. A partir de 2023, actualmente no está claro qué fosfatasas específicas están involucradas en la mediación del efecto posterior de la insulina específicamente sobre la PFK-2; se sabe que la fosfatasa proteica 1 está involucrada en la mediación del efecto posterior de la insulina de desfosforilar la glucógeno sintasa, activándola así.
Regulación de la producción de sucrosa
La Fru-2,6-P2 desempeña un papel importante en la regulación de las triosas fosfato, los productos finales del ciclo de Calvin. En el ciclo de Calvin, 5/6 de las triosas fosfato se reciclan para producir ribulosa 1,5-bisfosfato. El 1/6 restante de las triosas fosfato se puede convertir en sacarosa o almacenar como almidón. La Fru-2,6-P2 inhibe la producción de fructosa 6-fosfato, un elemento necesario para la síntesis de sacarosa. Cuando la tasa de fotosíntesis en las reacciones luminosas es alta, se producen constantemente triosas fosfato y se inhibe la producción de Fru-2,6-P2, produciéndose así sacarosa. La producción de Fru-2,6-P2 se activa cuando las plantas están en la oscuridad y no se produce la fotosíntesis ni las triosas fosfato.
Véase también
- Fructosa 2,6-bisfosfatasa
- Fructosa 1,6-bisfosfato
Referencias
- ^ Alfarouk, Khalid O.; Verduzco, Daniel; Rauch, Cyril; Muddathir, Abdel Khalig; Bashir, Adil H. H.; Elhassan, Gamal O.; Ibrahim, Muntaser E.; Orozco, Julian David Polo; Cardone, Rosa Angela; Reshkin, Stephan J.; Harguindey, Salvador (18 de diciembre de 2014). "Glicólisis, metabolismo tumoral, crecimiento y difusión del cáncer. Una nueva perspectiva etiopatogénica basada en el pH y un enfoque terapéutico a una vieja pregunta sobre el cáncer". Oncoscience. 1 (12): 777 –802. doi:10.18632/oncoscience.109. PMC 4303887. PMID 25621294.
- ^ Wu C, Khan SA, Peng LJ, Lange AJ (2006). "Roles for fructose-2,6-bisphosphate in the control of fuel metabolism: beyond its allosteric effects on glytic and gluconeogenic enzimas". Adv. Enzyme Regul. 46 1): 72–88. doi:10.1016/j.advenzreg.2006.01.010. PMID 16860376.
- ^ a b Kurland IJ, Pilkis SJ (junio de 1995). "Control civil de 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisfosfatasa: información sobre la autoregulación de una enzima bifuncional". Protein Sci. 4 (6): 1023 –37. doi:10.1002/pro.5560040601. PMC 2143155. PMID 7549867.
- ^ Lange AJ. "fructose-2,6-bisphosphate". Universidad de Minnesota. Archivado desde el original el 2010-06-12.
- ^ Garret, Reginald H.; Grisham, Charles M. (2013). Bioquímica. Belmont, CA: Brooks/Cole Cengage Learning. p. 730. ISBN 978-1-133-10629-6.
- ^ Smith WE, Langer S, Wu C, Baltrusch S, Okar DA (junio de 2007). "Coordinación molecular del metabolismo de la glucosa hepática por el complejo 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6- bisphosphatase:glucokinase". Mol. Endocrinol. 21 (6): 1478–87. doi:10.1210/me.2006-0356. PMID 17374851.
- ^ Nielsen TH, Rung JH, Villadsen D (noviembre de 2004). "Fructosa-2,6-bisfosfato: una señal de tráfico en el metabolismo vegetal". Tendencias Planta Sci. 9 (11): 556 –63. doi:10.1016/j.tplants.2004.09.004. PMID 15501181.