Francisella tularensis

Francisella tularensis es una especie patógena de cocobacilo gramnegativo, una bacteria aeróbica. No forma esporas, no es móvil y es el agente causante de la tularemia, cuya forma neumónica suele ser letal sin tratamiento. Es una bacteria intracelular facultativa y fastidiosa que requiere cisteína para crecer. Debido a su baja dosis infecciosa, facilidad de propagación por aerosol y alta virulencia, F. tularensis está clasificado como agente selecto de nivel 1 por el gobierno de EE. UU., junto con otros agentes potenciales de bioterrorismo como Yersinia pestis, Bacillus anthracis y el virus del Ébola. Cuando se encuentra en la naturaleza, Francisella tularensis puede sobrevivir durante varias semanas a bajas temperaturas en cadáveres de animales, suelo y agua. En el laboratorio, F. tularensis aparece como pequeños bastones (0,2 por 0,2 μm) y se cultiva mejor a una temperatura de 35 a 37 °C.

Historia

Esta especie fue descubierta en ardillas terrestres en el condado de Tulare, California, en 1911. La bacteria tularense pronto fue aislada por George Walter McCoy (1876-1952) del Laboratorio de Plaga de EE. UU. en San Francisco y reportada en 1912. En 1922, Edward Francis (1872-1957), médico e investigador médico de Ohio, descubrió que la Bacterium tularense era el agente causante de la tularemia, después de estudiar varios casos con síntomas de la enfermedad. Posteriormente pasó a ser conocida como Francisella tularensis, en honor al descubrimiento de Francisco.

La enfermedad también fue descrita en la región de Fukushima en Japón por Hachiro Ohara en la década de 1920, donde se asoció con la caza de conejos. En 1938, el bacteriólogo soviético Vladimir Dorofeev (1911-1988) y su equipo recrearon el ciclo infeccioso del patógeno en humanos y su equipo fue el primero en crear medidas de protección. En 1947, Dorofeev aisló de forma independiente el patógeno que Francisco descubrió en 1922. De ahí que se le conozca comúnmente como Francisella dorofeev en los países de la antigua Unión Soviética.

Clasificación

Tres subespecies (biovares) de F. tularensis se reconocen (a partir de 2020):

1. F. t. tularensis (o tipo A), que se encuentra predominantemente en América del Norte, es la más virulenta de las cuatro subespecies conocidas, y se asocia con infecciones pulmonares letales. Esto incluye la cepa de laboratorio tipo primario A, SCHUS4.
2. F. t. holarctica (también conocido como biovar F. t. palearctica o tipo B) se encuentra predominantemente en Europa y Asia, pero rara vez conduce a enfermedades fatales. Una cepa de vacunas en vivo atenuada de subespecies F. t. holarctica ha sido descrito, aunque todavía no está completamente autorizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos como una vacuna. Esta subespecie carece de la actividad ureidasa citrullina y la capacidad de producir ácido a partir de la glucosa de biovar F. t. palearctica.
3. F. t. mediasiatica, se encuentra principalmente en Asia central; poco se conoce actualmente sobre esta subespecies o su capacidad para infectar a los humanos.

Además, F. novicida a veces se ha clasificado como F. t. novicida. Se caracterizó como un relativamente no virulento Francisella; sólo dos casos de tularemia en América del Norte se han atribuido al organismo, y estos sólo eran en individuos severamente inmunocompromisos.

Patogenia

F. tularensis se ha informado en invertebrados, incluidos insectos y garrapatas, y en vertebrados como aves, anfibios, reptiles, peces y mamíferos, incluidos los humanos. La infección humana suele ser causada por vectores, en particular garrapatas, pero también mosquitos, moscas de los ciervos y tábanos. El contacto directo con animales o cadáveres infectados es otra fuente. Los huéspedes reservorios importantes incluyen lagomorfos (por ejemplo, conejos), roedores, aves galliformes y ciervos. La infección por fómites (objetos) también es importante. Se ha demostrado la transmisión de persona a persona mediante trasplante de órganos sólidos.

F. tularensis puede sobrevivir durante semanas fuera de un huésped mamífero y se ha encontrado en agua, pastizales y pajares. Los aerosoles que contienen la bacteria pueden generarse al alterar los cadáveres debido al corte de maleza o al corte del césped; Como resultado, la tularemia se conoce como "enfermedad del cortacésped". Los estudios epidemiológicos han demostrado una correlación positiva entre las ocupaciones que involucran las actividades mencionadas y la infección por F. tularensis.

Infección humana por F. tularensis puede ocurrir por varias rutas. Las puertas de entrada son a través de la sangre y el sistema respiratorio. La más común ocurre por contacto con la piel, dando lugar a una forma ulceroglandular de la enfermedad. Inhalación de bacterias, particularmente biovar F. t. tularensis, conduce a la tularemia neumónica potencialmente letal. Si bien las formas pulmonar y ulceroglandular de tularemia son más comunes, se han descrito otras vías de inoculación que incluyen infección orofaríngea por consumo de alimentos o agua contaminados e infección conjuntival por inoculación en el ojo.

Ciclo de vida

F. tularensis es una bacteria intracelular facultativa que es capaz de infectar la mayoría de los tipos de células, pero infecta principalmente a los macrófagos del organismo huésped. La entrada al macrófago se produce por fagocitosis y la bacteria es secuestrada del interior de la célula infectada por un fagosoma. F. tularensis luego sale de este fagosoma hacia el citosol y prolifera rápidamente. Finalmente, la célula infectada sufre apoptosis y la progenie de la bacteria se libera en una sola "explosión" evento para iniciar nuevas rondas de infección.

Factores de virulencia

Los mecanismos de virulencia de F. tularensis no han sido bien caracterizados. Al igual que otras bacterias intracelulares que escapan de los compartimentos fagosómicos para replicarse en el citosol, F. tularensis producen diferentes agentes hemolíticos, que pueden facilitar la degradación del fagosoma. En el biovar F se identificó una actividad de hemolisina, denominada NlyA, con reactividad inmunológica frente al anticuerpo anti-HlyA de Escherichia coli. t. novicida. Se ha descubierto que la fosfatasa ácida AcpA en otras bacterias actúa como hemolisina, mientras que en Francisella su papel como factor de virulencia es objeto de un intenso debate.

F. tularensis contiene un sistema de secreción tipo VI (T6SS), también presente en algunas otras bacterias patógenas. También contiene una serie de proteínas del casete de unión a ATP (ABC) que pueden estar relacionadas con la secreción de factores de virulencia. F. tularensis utiliza pili tipo IV para unirse al exterior de una célula huésped y así ser fagocitado. Las cepas mutantes que carecen de pili muestran una patogenicidad gravemente atenuada.

La expresión de una proteína de 23 kD conocida como IglC es necesaria para F. tularensis ruptura fagosómica y replicación intracelular; en su ausencia, mutante F. tularensis mueren y son degradadas por los macrófagos. Esta proteína se encuentra en una supuesta isla de patogenicidad regulada por el factor de transcripción MglA.

F. tularensis, in vitro, regula a la baja la respuesta inmunitaria de las células infectadas, una táctica utilizada por un número importante de organismos patógenos para garantizar que su replicación no sea obstaculizada (aunque sea brevemente) por el sistema inmunitario del huésped mediante bloqueando las señales de advertencia de las células infectadas. Esta modulación descendente de la respuesta inmune requiere la proteína IglC, aunque nuevamente las contribuciones de IglC y otros genes no están claras. Existen varios otros genes de virulencia putativos, pero aún no se han caracterizado su función en F. tularensis patogenicidad.

Genética

Como muchas otras bacterias, F. tularensis sufre replicación asexual. Las bacterias se dividen en dos células hijas, cada una de las cuales contiene información genética idéntica. La variación genética puede introducirse mediante mutación o transferencia horizontal de genes.

El genoma de F. t. tularensis cepa SCHU4 ha sido secuenciada. Los estudios resultantes de la secuenciación sugieren una serie de regiones codificantes de genes en el F. tularensis se ve alterado por mutaciones, lo que crea bloqueos en una serie de vías metabólicas y sintéticas necesarias para la supervivencia. Esto indica F. tularensis ha evolucionado para depender del organismo huésped para ciertos nutrientes y otros procesos que normalmente se encargan de estos genes alterados.

El F. tularensis contiene elementos inusuales similares a transposones que se asemejan a sus homólogos que normalmente se encuentran en organismos eucariotas.

Filogenética

Gran parte de la diversidad genética mundial conocida de F. t. holarctica está presente en Suecia. Esto sugiere que esta subespecie se originó en Escandinavia y desde allí se extendió al resto de Eurosiberia.

Uso como arma biológica

Cuando el programa de guerra biológica estadounidense terminó en 1969, F. tularensis fue una de las siete armas biológicas estandarizadas que había desarrollado como parte de la cooperación alemana-americana en los años 1920-1930.

Diagnóstico, tratamiento y prevención

Diagnosis

Infección por F. tularensis es diagnosticado por médicos basándose en los síntomas y el historial del paciente, imágenes y estudios de laboratorio.

Tratamiento

La tularemia se trata con antibióticos, como aminoglucósidos, tetraciclinas o fluoroquinolonas. Se sugirieron alrededor de 15 proteínas que podrían facilitar el diseño de fármacos y vacunas.

Prevención

Las medidas preventivas incluyen prevenir las picaduras de garrapatas, moscas y mosquitos; asegurarse de que toda la caza esté bien cocida; abstenerse de beber agua no tratada y utilizar repelentes de insectos. Si se trabaja con cultivos de F. tularensis, en el laboratorio, use bata, guantes impermeables, mascarilla y protección para los ojos. Al vestir a la presa, utilice guantes impermeables. Hay una vacuna viva atenuada disponible para personas con alto riesgo de exposición, como el personal de laboratorio.

Genómica

• Francisella Genome Projects (de Genomes OnLine Database)
• Comparative Analysis of Francisella Genomes (at DOE's IMG system)