Fosfonato
En química orgánica, los fosfonatos o los ácidos fosfónicos son compuestos organofosforados que contienen C−PO(OR)2 grupos (donde R = alquilo, arilo o simplemente hidrógeno). Los ácidos fosfónicos, típicamente manejados como sales, son generalmente sólidos no volátiles que son poco solubles en solventes orgánicos, pero solubles en agua y alcoholes comunes.
Muchos compuestos comercialmente importantes son los fosfonatos, incluido el glifosato (la molécula activa del herbicida Roundup) y el etefón, un regulador del crecimiento de las plantas ampliamente utilizado. Los bifosfonatos son fármacos populares para el tratamiento de la osteoporosis.
En bioquímica y química medicinal, los grupos fosfonato se utilizan como bioisósteros estables para el fosfato, como en el análogo de nucleótido antiviral tenofovir, una de las piedras angulares de la terapia contra el VIH. Y hay indicios de que los derivados de fosfonato son "ligandos prometedores para la medicina nuclear".
Propiedades básicas
Los fosfonatos presentan centros de fósforo tetraédricos. Están estructuralmente estrechamente relacionados con el ácido fosforoso (y a menudo se preparan a partir de él).
Las sales de fosfonato son el resultado de la desprotonación de los ácidos fosfónicos, que son ácidos dipróticos:
- RPO(OH)2 + NaOH → H2O + RPO(OH)(ONa) (monosodium fosphonate)
- RPO(OH)(ONa) + NaOH → H2O + RPO(ONa)2 (fosfonato disódico)
Los ésteres de fosfonato son el resultado de la condensación de ácidos fosfónicos con alcoholes.
Síntesis
Existen varios métodos para la preparación de ácidos fosfónicos y sus sales.
De ácido fosfónico
La mayoría de los procesos comienzan con ácido fosfórico (también conocido como ácido fosfónico, H3PO3), explotando su enlace reactivo P-H.
El ácido fosfónico se puede alquilar mediante la reacción de Kabachnik-Fields o la reacción de Pudovik para dar aminofosfonato, que son útiles como agentes quelantes. Un ejemplo es la preparación industrial de nitrilotris (ácido metilenfosfónico):
- NH3 + 3 H3PO3 + 3 CH2O → N(CH)2PO3H2)3 + 3 H2O
El ácido fosfónico también se puede alquilar con derivados del ácido acrílico para producir ácidos fosfónicos funcionalizados con carboxilo. Esta reacción es una variante de la adición de Michael:
- CH2= CHCO2R + 3 H3PO3 → (HO)2P(O)CH2CH2CO2R
En el acoplamiento de Hirao, los dialquilfosfitos (que también pueden verse como diésteres de ácido fosfónico: (O=PH(OR)2) sufren una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con un haluro de arilo. para formar un fosfonato.
Reacción de Michaelis-Arbuzov
Los ésteres fosfónicos se preparan mediante la reacción de Michaelis-Arbuzov. Por ejemplo, el yoduro de metilo cataliza la conversión de trimetilfosfito en el éster fosfonato de dimetilmetilfosfonato:
- P(OMe)3 → MePO(OMe)2
Estos ésteres se pueden hidrolizar al ácido (Me = metilo):
- MePO(OMe)2 + H2O → MePO(OH)2 + 2 MeOH
En la reacción de Michaelis-Becker, primero se desprotona un diéster de fosfonato de hidrógeno y se alquila el anión resultante.
De tricloruro de fósforo
El ácido vinilfosfónico se puede preparar mediante la reacción de PCl3 y acetaldehído:
- PCl3 + CH3CHO → CH3CH(O)−)PCl+
3
Este aducto reacciona con el ácido acético:
- CH3CH(O)−)PCl+
3 + 2 CH3CO2H → CH3CH(Cl)PO(OH)2 + 2 CH3COCl
Este cloruro se somete a deshidrocloración para lograr el objetivo:
- CH3CH(Cl)PO(OH)2 → CH2=CHPO(OH)2 + HCl
En la reacción de Kinnear-Perren, los dicloruros y ésteres de alquilfosfonilo se generan mediante la alquilación de tricloruro de fósforo en presencia de tricloruro de aluminio. Las sales de alquiltriclorofosfonio son productos intermedios:
- PCl3 + RCl + AlCl3 → RPCl+
3 + AlCl−
4
El RPCl+
3 el producto luego se puede descomponer con agua para producir un dicloruro de alquilfosfónico RP(=O)Cl< sub>2.
Reacciones
Hidrólisis
Los ésteres de fosfonato generalmente son susceptibles a la hidrólisis tanto en condiciones ácidas como básicas. La ruptura del enlace P-C es más difícil pero se puede lograr en condiciones agresivas.
- O=PC(OR)2 + 2 H2O → O=PC(OH)2 + 2 ROH
Reacción de Horner-Wadsworth-Emmons
En la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons, los dialquilfosfonatos se desprotonan para dar carbaniones estabilizados, que reaccionan con aldehídos para dar E-alquenos con eliminación de un dialquilfosfato.
La reacción Horner-Wadsworth-Emmons
Subclases estructurales
Bisfosfonatos
Los compuestos que contienen 2 grupos fosfonato geminal se conocen como bifosfonatos. Fueron sintetizados por primera vez en 1897 por Von Baeyer y Hofmann y ahora forman la base de una clase importante de fármacos utilizados para tratar la osteoporosis y enfermedades similares. Los ejemplos incluyen HEDP (ácido etidrónico o Didronel), que se prepara a partir de ácido fosforoso y anhídrido acético:
- 2 H3PO3 + (CH)3CO)2O → CH3C(OH)(PO3H2)2 + CH3CO2H
Tiofosfonatos
Un grupo tiofosfonato es un grupo funcional relacionado con el fosfonato mediante la sustitución de un átomo de oxígeno por un azufre. Son un componente reactivo de muchos pesticidas y agentes nerviosos. Los tiofosfonatos sustituidos pueden tener 2 isómeros estructurales principales unidos a través de grupos O o S para dar formas de tiona y tiol respectivamente. Esta es una propiedad que comparten con grupos funcionales relacionados, como los ácidos tiocarboxílicos y los organotiofosfatos.
Fosfonamidatos
Los fosfonamidatos están relacionados con los fosfonatos mediante la sustitución de un átomo de oxígeno por un nitrógeno. Son un grupo funcional que rara vez se encuentra. El agente nervioso Tabun es un ejemplo.
Ocurrencia en la naturaleza
Los fosfonatos son una de las tres fuentes de ingesta de fosfato en las células biológicas. Los otros dos son fosfatos inorgánicos y organofosforados.
El ácido fosfonato 2-aminoetilfosfónico de origen natural se identificó por primera vez en 1959 en plantas y muchos animales, donde se localiza en las membranas. Los fosfonatos son bastante comunes entre diferentes organismos, desde procariotas hasta eubacterias y hongos, moluscos, insectos y otros. Fueron reportados por primera vez en suelos naturales por Newman y Tate (1980). El papel biológico de los fosfonatos naturales aún no se conoce bien. No se ha encontrado que los bis o polifosfonatos se produzcan de forma natural.
Se han identificado varias sustancias de fosfonato de productos naturales con propiedades antibióticas. Los antibióticos de producto natural fosfonato incluyen fosfomicina, que está aprobada por la FDA para el tratamiento de infecciones no complicadas del tracto urinario, así como varias sustancias investigadas preclínicamente como fosmidomicina (inhibidor de isoprenil sintasa), SF-2312 (inhibidor de la enzima glicolítica enolasa, y sustancias de modo de acción desconocido como la alahopcina, aunque los fosfonatos son profundamente impermeables a las células, los antibióticos fosfonatos de productos naturales son eficaces contra varios organismos, porque muchas especies bacterianas expresan importadores de glicerol-3-fosfato y glucosa-6-fosfato, que pueden. Las cepas bacterianas resistentes a la fosfomicina frecuentemente tienen mutaciones que inactivan estos transportadores; sin embargo, dichas mutaciones no se mantienen en ausencia de antibióticos debido al costo de aptitud que imponen.
Usos
En 1998, el consumo de fosfonatos fue de 56.000 toneladas en todo el mundo: 40.000 toneladas en Estados Unidos, 15.000 toneladas en Europa y menos de 800 toneladas en Japón. La demanda de fosfonatos crece constantemente a un ritmo del 3% anual.
Quelantes de metales
Desde el trabajo de Gerold Schwarzenbach en 1949, los ácidos fosfónicos son conocidos como agentes quelantes eficaces. La introducción de un grupo amina en la molécula para obtener −NH2−C−PO(OH)2 aumenta la capacidad de unión de metales del fosfonato. Ejemplos de tales compuestos son NTMP, EDTMP y DTPMP. Estos fosfonatos son análogos estructurales del conocido aminopolicarboxilato como el EDTA. La estabilidad de los complejos metálicos aumenta al aumentar el número de grupos de ácido fosfónico. Los fosfonatos son altamente solubles en agua, mientras que los ácidos fosfónicos lo son sólo moderadamente.
Los fosfonatos son agentes quelantes eficaces. Es decir, se unen estrechamente a iones metálicos divalentes y trivalentes, lo que resulta útil para ablandar el agua. De esta manera evitan la formación de precipitados insolubles (incrustaciones). La unión de estos ligandos también suprime las propiedades catalíticas de los iones metálicos. Son estables en condiciones duras. Por estas razones, un uso industrial importante de los fosfonatos es en aguas de refrigeración, sistemas de desalinización y en campos petroleros para inhibir la formación de incrustaciones. Los fosfonatos también se utilizan habitualmente en sistemas de ósmosis inversa como antiincrustantes. Los fosfonatos en los sistemas de agua de refrigeración también sirven para controlar la corrosión del hierro y el acero. En la fabricación de pulpa y papel y en la industria textil sirven como "estabilizadores del blanqueo de peróxido", al quelar metales que podrían inactivar el peróxido. En detergentes se utilizan como una combinación de agente quelante, inhibidor de incrustaciones y estabilizador de lejía. Los fosfonatos también se utilizan cada vez más en medicina para tratar trastornos asociados con la formación de huesos y el metabolismo del calcio. Además, sirven como portadores de radionúclidos en tratamientos contra el cáncer de huesos (ver samario-153-etilendiaminotetrametilenfosfonato).
Aditivos para hormigón
Los fosfonatos también se utilizan como retardantes del hormigón. Retrasan el tiempo de fraguado del cemento, permitiendo un mayor tiempo para colocar el hormigón o repartiendo el calor de hidratación del cemento durante un período de tiempo más largo para evitar temperaturas demasiado altas y las consiguientes grietas. También tienen propiedades dispersantes favorables y por eso se investigan como una posible nueva clase de superplastificantes. Sin embargo, actualmente los fosfonatos no están disponibles comercialmente como superplastificantes. Los superplastificantes son aditivos para concreto diseñados para aumentar la fluidez y trabajabilidad del concreto o para disminuir su relación agua-cemento (a/c). Al reducir el contenido de agua en el hormigón, disminuye su porosidad, mejorando así las propiedades mecánicas (resistencia a la compresión y tracción) y la durabilidad del hormigón (menores propiedades de transporte de agua, gases y solutos).
Medicina
En medicina, los fosfonatos y bifosfonatos se utilizan comúnmente como inhibidores de enzimas que utilizan fosfatos y difosfatos como sustratos. En particular, estas enzimas incluyen aquellas que producen los intermediarios de la biosíntesis del colesterol.
Los análogos de nucleótidos de fosfonato, como tenofovir, cidofovir y adefovir, son medicamentos antivirales críticos que, en diversas formas de profármacos, se utilizan para el tratamiento del VIH, la hepatitis B y otros.
Usos especializados
Junto con los organosilicatos, los fosfonatos también se utilizan para tratar la "muerte súbita del roble", causada por el hongo eucariota Phytophthora ramorum.
Toxicología
La toxicidad de los fosfonatos para los organismos que viven en el agua es baja. Los valores informados para los valores LC50 de 48 horas para peces están entre 0,1 y 1,1 mM. Además, el factor de bioconcentración del pescado es muy bajo.
Biodegradación
En la naturaleza, las bacterias desempeñan un papel importante en la degradación de los fosfonatos. Debido a la presencia de fosfonatos naturales en el medio ambiente, las bacterias han desarrollado la capacidad de metabolizar los fosfonatos como fuente de nutrientes. Algunas bacterias utilizan fosfonatos como fuente de fósforo para su crecimiento. Algunas bacterias también pueden utilizar los aminofosfonatos como única fuente de nitrógeno. Los polifosfonatos utilizados en la industria se diferencian mucho de los fosfonatos naturales, como el ácido 2-aminoetilfosfónico, porque son mucho más grandes, tienen una carga negativa elevada y están complejados con metales. Las pruebas de biodegradación con lodos de plantas de tratamiento de aguas residuales municipales con HEDP y NTMP no mostraron indicios de degradación. Una investigación de HEDP, NTMP, EDTMP y DTPMP en pruebas de biodegradación estándar tampoco logró identificar ninguna biodegradación. Sin embargo, se observó que en algunas pruebas, debido a la alta proporción de lodo a fosfonato, la eliminación de la sustancia de prueba de la solución se observó como pérdida de DOC. Este factor se atribuyó a la adsorción más que a la biodegradación. Sin embargo, se han aislado cepas bacterianas capaces de degradar aminopolifosfonatos y HEDP en condiciones limitadas de P de suelos, lagos, aguas residuales, lodos activados y compost.
"No se observa biodegradación de los fosfonatos durante el tratamiento del agua, pero la fotodegradación de los complejos de Fe(III) es rápida. Los aminopolifosfonatos también se oxidan rápidamente en presencia de Mn(II) y oxígeno y se forman productos de degradación estables que se han detectado en aguas residuales. La falta de información sobre los fosfonatos en el medio ambiente está relacionada con los problemas analíticos de su determinación en concentraciones traza en aguas naturales. Los fosfonatos están presentes principalmente como complejos de Ca y Mg en aguas naturales y, por lo tanto, no afectan la especiación ni el transporte de metales." Los fosfonatos interactúan fuertemente con algunas superficies, lo que resulta en una eliminación significativa en los sistemas técnicos y naturales.
Compuestos de fosfonato
- Tenofovir alafenamide: A pro-drug of the nucleotide analogue tenofovir, critical for HIV treatment.
- AMPA: Ácido aminometilfosfónico, producto de degradación del glifosato
- Ácido vinilofosfónico: monomer
- Dimetil metilfosfonato (DMMP), uno de los más simples diesters fosfonatos
- Ácido Etidrónico (HEDP): 1-hidroxietilideno-1,1-ácidodifosfónico, utilizado en detergentes, tratamiento de agua, cosméticos y farmacéuticos
- ATMP: Aminotris (ácido metilenofosfónico), agente quema
- EDTMP: Etilelenediaminetetra (ácido metilenofosfónico), agente quema
- TDTMP: Tetrametilediaminetetra (ácido metilenofosfónico), agente quema
- HDTMP: Hexametilediaminetetra (ácido metilenofosfónico), agente quema
- DTPMP: Diethylenetriaminepenta(ácido metilenofosfónico), agente quema
- PBTC: ácido fosfonobutanotricarboxílico
- PMIDA: N-(phosphonomethyl)iminodiacetic acid
- CEPA: Ácido fosfónico de 2 carboxítiles
- HPAA: 2-Hydroxyphosphonocarboxílico ácido
- AMP: Aminotris(ácido metilenofosfónico)
- BPMG: N,N-Bis(phosphonomethyl)glycine
- Glyphosate: un herbicida agrícola común
- Foscarnet: para el tratamiento de herpes
- Perzinfotel: para el tratamiento del derrame cerebral
- SF2312: un inhibidor antibiótico fosfonato de producto natural de enolase
- Selfotel: un fármaco experimental abandonado para el accidente cerebrovascular