Fosfomicina
La fosfomicina, que se comercializa bajo la marca Monurol, entre otras, es un antibiótico que se utiliza principalmente para tratar infecciones del tracto urinario inferior. No está indicado para infecciones renales. Ocasionalmente se utiliza para infecciones de próstata. Generalmente se toma por vía oral.
Los efectos secundarios más comunes incluyen diarrea, náuseas, dolor de cabeza e infecciones vaginales por hongos. Los efectos secundarios más graves pueden incluir anafilaxia y diarrea asociada a Clostridioides difficile. Si bien no se ha demostrado que su uso durante el embarazo sea perjudicial, no se recomienda. Una dosis única durante la lactancia parece segura. La fosfomicina actúa interfiriendo en la producción de la pared celular bacteriana.
La fosfomicina fue descubierta en 1969 y aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1996. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. La Organización Mundial de la Salud clasifica a la fosfomicina como de importancia crítica para la medicina humana. Está disponible como medicamento genérico. Originalmente era producida por ciertos tipos de Streptomyces, aunque ahora se fabrica químicamente.
Usos médicos
La fosfomicina se utiliza para tratar infecciones de la vejiga y del tracto urinario, en cuyo caso se administra generalmente en una dosis única por vía oral.
No se recomienda la administración oral de fosfomicina a niños menores de 12 años.
Se han propuesto otros usos. El problema mundial del avance de la resistencia a los antimicrobianos ha provocado un renovado interés en su uso más recientemente.
La fosfomicina puede utilizarse como tratamiento eficaz tanto para las infecciones urinarias como para las infecciones urinarias complicadas, incluida la pielonefritis aguda. El régimen estándar para las infecciones urinarias complicadas es una dosis oral de 3 g administrada una vez cada 48 o 72 horas hasta un total de 3 dosis o una dosis de 6 g cada 8 horas durante 7 a 14 días cuando la fosfomicina se administra en forma intravenosa.
La fosfomicina intravenosa se utiliza cada vez más para tratar infecciones causadas por bacterias resistentes a múltiples fármacos, principalmente como fármaco asociado para evitar la aparición de resistencias y aprovechar su actividad sinérgica con otros antimicrobianos. La dosis diaria para adultos suele oscilar entre 12 y 24 gramos. Cuando se administra en infusión continua, se administra una dosis de carga de 8 g de fosfomicina seguida de una dosis diaria de 16 g o 24 g. Se sugiere la infusión continua en pacientes con función renal normal.
La fosfomicina ha demostrado una fuerte actividad antibiofilm en estudios in vitro e in vivo, incluidas las infecciones de material protésico. Mantiene la actividad antibiofilm tanto contra bacterias grampositivas (incluido el SAMR) como contra bacterias gramnegativas.
Sensibilidad bacteriana
La molécula de fosfomicina tiene un anillo de epóxido u oxirano, que está muy tenso y, por lo tanto, es muy reactivo.
La fosfomicina tiene una amplia actividad antibacteriana contra patógenos tanto grampositivos como gramnegativos, con una actividad útil contra E. faecalis, E. coli y varios gramnegativos como Citrobacter y Proteus. Dada una mayor actividad en un entorno de pH bajo y una excreción predominante en forma activa en la orina, la fosfomicina ha encontrado uso para la profilaxis y el tratamiento de las infecciones urinarias causadas por estos uropatógenos. Cabe destacar que la actividad contra S. saprophyticus, Klebsiella y Enterobacter es variable y debe confirmarse mediante pruebas de concentración inhibitoria mínima. Actividad contra patógenos productores de β-lactamasa de espectro extendido, en particular E. coli, es bueno o excelente, porque el fármaco no se ve afectado por problemas de resistencia cruzada. Los datos clínicos existentes respaldan su uso en infecciones urinarias no complicadas, causadas por organismos susceptibles. Sin embargo, los puntos de corte de susceptibilidad de 64 mg/L no deben aplicarse para infecciones sistémicas.
Resistencia
El desarrollo de resistencia bacteriana durante el tratamiento es un fenómeno frecuente y hace que la fosfomicina no sea adecuada para el tratamiento sostenido de infecciones graves. Las mutaciones que inactivan el transportador de glicerofosfato no esencial hacen que las bacterias sean resistentes a la fosfomicina. Aun así, la fosfomicina se puede utilizar para tratar la bacteriemia por SAMR.
La prescripción de fosfomicina junto con al menos otro fármaco activo reduce el riesgo de desarrollar resistencia bacteriana. La fosfomicina actúa sinérgicamente con muchos otros antibióticos, incluidos los aminoglucósidos, los carbapenémicos, las cefalosporinas, la daptomicina y la oritavancina.
También se han identificado enzimas que confieren resistencia a la fosfomicina y están codificadas tanto cromosómicamente como en plásmidos.
Tres enzimas relacionadas con la resistencia a la fosfomicina (llamadas FosA, FosB y FosX) son miembros de la superfamilia de las glioxalasas. Estas enzimas funcionan mediante un ataque nucleofílico al carbono 1 de la fosfomicina, que abre el anillo de epóxido y hace que el fármaco sea ineficaz.
Las enzimas se diferencian por la identidad del nucleófilo utilizado en la reacción: glutatión para FosA, bacilitiol para FosB y agua para FosX.
En general, las enzimas FosA y FosX son producidas por bacterias Gram negativas, mientras que FosB es producida por bacterias Gram positivas.
El FosC utiliza ATP y añade un grupo fosfato a la fosfomicina, alterando así sus propiedades y haciendo que el fármaco sea ineficaz.
Efectos secundarios
El fármaco es bien tolerado y tiene una baja incidencia de efectos secundarios nocivos.
Mecanismo de acción
A pesar de su nombre (que termina en -omicina), la fosfomicina no es un macrólido, sino un miembro de una nueva clase de antibióticos fosfónicos. La fosfomicina es bactericida e inhibe la biogénesis de la pared celular bacteriana al inactivar la enzima UDP-N-acetilglucosamina-3-enolpiruviltransferasa, también conocida como MurA. Esta enzima cataliza el paso comprometido en la biosíntesis de peptidoglicano, es decir, la ligadura del fosfoenolpiruvato (PEP) al grupo 3'-hidroxilo de la UDP-N-acetilglucosamina. Esta fracción de piruvato proporciona el enlace que une la porción de glicano y péptido del peptidoglicano. La fosfomicina es un análogo de PEP que inhibe a MurA al alquilar un residuo de cisteína del sitio activo (Cys 115 en la enzima Escherichia coli).
La fosfomicina entra en la célula bacteriana a través del transportador de glicerofosfato.
Historia
La fosfomicina (conocida originalmente como fosfonomicina) fue descubierta en un esfuerzo conjunto de Merck and Co. y la Compañía Española de Penicilina y Antibióticos (CEPA) de España. Se aisló por primera vez mediante el análisis de cultivos de caldo de Streptomyces fradiae aislados de muestras de suelo para determinar su capacidad de provocar la formación de esferoplastos mediante el crecimiento de bacterias. El descubrimiento se describió en una serie de artículos publicados en 1969. CEPA comenzó a producir fosfomicina a escala industrial en 1971 en sus instalaciones de Aranjuez.
Biosíntesis
Ryan Woodyer, de los grupos de investigación Huimin Zhao y Wilfred van der Donk, ha clonado y secuenciado el conjunto completo de genes biosintéticos de fosfomicina de Streptomyces fradiae y ha logrado la producción heteróloga de fosfomicina en S. lividans.
Fabricación sintética
La producción a gran escala de fosfomicina se logra elaborando un epóxido de ácido cis-propenilfosfónico para producir fosfomicina de mezcla racémica.
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