Fosfoglicerato mutasa
- Esta enzima no debe confundirse con la mutasa de Bisphosphoglycerate que cataliza la conversión de 1,3-bisphosphoglycerate a 2,3-bisphosphoglycerate.
La fosfoglicerato mutasa (PGM) es cualquier enzima que cataliza el paso 8 de la glucólisis: la transferencia interna de un grupo fosfato de C-3 a C-2 que da como resultado la conversión de 3-fosfoglicerato (3PG) a 2-fosfoglicerato (2PG) a través de un intermediario 2,3-bisfosfoglicerato. Estas enzimas se clasifican en dos clases distintas: dependientes del cofactor (dPGM) o independientes del cofactor (iPGM). La enzima dPGM (EC 5.4.2.11) está compuesta por aproximadamente 250 aminoácidos y se encuentra en todos los vertebrados, así como en algunos invertebrados, hongos y bacterias. La clase iPGM (EC 5.4.2.12) se encuentra en todas las plantas y algas, así como en algunos invertebrados, hongos y bacterias grampositivas. Esta clase de enzima PGM comparte la misma superfamilia que la fosfatasa alcalina.
Mecanismo
PGM es una enzima isomerasa que transfiere eficazmente un grupo fosfato (PO43−) del carbono C-3 del 3-fosfoglicerato al carbono C-2 formando el 2-fosfoglicerato. Hay un total de tres reacciones que la dPGM puede catalizar: una reacción de mutasa que da como resultado la conversión de 3PG en 2PG y viceversa, una reacción de fosfatasa que crea fosfoglicerato a partir de 2,3-bisfosfoglicerato y una reacción de sintasa que produce 2,3-bisfosfoglicerato a partir de 1,3-bisfosfoglicerato de manera similar a la enzima bisfosfoglicerato mutasa. Los estudios cinéticos y estructurales han proporcionado evidencia que indica que la dPGM y la bisfosfoglicerato mutasa son estructuras paralógicas. Ambas enzimas están contenidas en la superfamilia que también contiene la porción fosfatasa de la fosfofructoquinasa 2 y la fosfatasa ácida prostática.
La reacción de mutasa catalizada involucra dos grupos fosforilo separados y el fosfato final en el carbono 2 no es el mismo fosfato eliminado del carbono 3.
En el estado inicial de la enzima dependiente del cofactor, el sitio activo contiene un complejo de fosfohistidina formado por la fosforilación de un residuo específico de histidina. Cuando el 3-fosfoglicerato ingresa al sitio activo, el complejo de fosfohistidina se posiciona de manera que facilite la transferencia de fosfato de la enzima al sustrato C-2, creando un intermediario 2,3-bisfosfoglicerato.
La desfosforilación de la enzima histidina activa un cambio alostérico local en la configuración de la enzima que ahora alinea el grupo fosfato 3-C del sustrato con la histidina del sitio activo de la enzima y facilita la transferencia de fosfato, devolviendo la enzima a su estado fosforilado inicial y liberando el producto 2-fosfoglicerato. El 2,3-bisfosfoglicerato es un cofactor necesario para la dPGM. Por el contrario, la clase iPGM es independiente del 2,3-bisfosfoglicerato y cataliza la transferencia intramolecular del grupo fosfato en los monofosfogliceratos utilizando un intermediario de fosfoserina.
Resumen de la reacción
3PG + enzima P → 2,3BPG + enzima → 2PG + enzima P
3-phosphoglycerate intermedio 2-phosphoglycerate
ΔG°′=+1,1 kcal/mol
3PG
2.3BPG
2PG
Isozymes
La fosfoglicerato mutasa existe principalmente como un dímero de dos subunidades idénticas o estrechamente relacionadas de aproximadamente 32 kDa. La enzima se encuentra en organismos tan simples como la levadura hasta el Homo sapiens y su estructura está altamente conservada en todos ellos. (PGM de levadura aproximadamente un 74 % conservado en comparación con la forma de mamífero).
En los mamíferos, las subunidades enzimáticas parecen ser una forma derivada del músculo (tipo m) o de otro tejido (tipo b para el cerebro, donde se aisló originalmente la isozima b). Al existir como un dímero, la enzima tiene 3 isozimas según qué subunidades formen la molécula completa (mm, bb o mb). El tipo mm se encuentra principalmente en el músculo liso casi exclusivamente. La isozima mb se encuentra en el músculo cardíaco y esquelético y el tipo bb se encuentra en el resto de los tejidos. Si bien las tres isozimas se pueden encontrar en cualquier tejido, las distribuciones anteriores se basan en la prevalencia en cada una.
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Reglamento
La fosfoglicerato mutasa tiene una pequeña energía libre de Gibbs positiva y esta reacción se produce fácilmente en ambas direcciones. Dado que es una reacción reversible, no es el sitio de los principales mecanismos de regulación o esquemas de regulación para la vía glucolítica.
Las moléculas aniónicas como el vanadato, el acetato, el ion cloruro, el fosfato, el 2-fosfoglicolato y el N-[tris(hidroximetil)metil-2-amino]etanosulfonato son inhibidores conocidos de la actividad mutasa de dPGM. Los estudios han demostrado que dPGM es sensible a los cambios en la concentración iónica, donde el aumento de las concentraciones de sales da como resultado la activación de la actividad fosfatasa de la enzima mientras que inhibe su actividad mutasa. Se sabe que ciertas sales, como el KCl, son inhibidores competitivos con respecto al 2-fosfoglicerato y la actividad mutasa. Tanto el fosfato como el 2-fosfoglicolato son inhibidores competitivos de la actividad mutasa con respecto a los sustratos 2-fosfoglicerato y 2,3-bisfosfoglicerato.
Significado clínico
En los seres humanos, el gen PGAM2, que codifica esta enzima, se encuentra en el brazo corto del cromosoma 7.
La deficiencia de fosfoglicerato mutasa causa la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo X, un trastorno genético autosómico recesivo poco común con síntomas que van de leves a moderados; no se cree que ponga en peligro la vida y se puede controlar con cambios en el estilo de vida. Se presenta como una miopatía metabólica y es una de las muchas formas de síndromes que antes se denominaban distrofia muscular. La deficiencia de PGAM1 afecta al hígado, mientras que la deficiencia de PGAM2 afecta al músculo.
La enfermedad suele aparecer en la infancia o en la adultez temprana, aunque algunas personas que pueden verse levemente afectadas por el trastorno pueden no saber que lo padecen. Los pacientes con deficiencia de PGAM suelen ser asintomáticos, excepto cuando realizan esfuerzos breves y extenuantes que pueden desencadenar mialgias, calambres, necrosis muscular y mioglobinuria. Una característica patológica inusual de la deficiencia de PGAM es la asociación con agregados tubulares. Los síntomas son intolerancia al esfuerzo físico o la actividad, calambres y dolor muscular. La debilidad permanente es poco frecuente. La enfermedad no es progresiva y tiene un pronóstico excelente.
Proteínas humanas que contienen este dominio
BPGM; PFKFB1; PFKFB2; PFKFB3; PFKFB4; PGAM1; PGAM2; PGAM4; PGAM5; STS1; UBASH3A;
Referencias
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Enlaces externos
- Phosphoglycerate+Mutase at the U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- PDBe-KB ofrece una visión general de toda la información de la estructura disponible en el PDB para la mutación de fosfoglicerato humano 1
