Fosfatidilinositol 5-fosfato

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El fosfatidilinositol 5-fosfato (PtdIns5P) es un fosfoinosítido, uno de los derivados fosforilados del fosfatidilinositol (PtdIns), que son moléculas reguladoras ancladas a la membrana bien establecidas. Los fosfoinosítidos participan en eventos de señalización que controlan la dinámica del citoesqueleto, el tráfico intracelular a través de la membrana, la proliferación celular y muchas otras funciones celulares. Generalmente, los fosfoinosítidos transducen señales mediante el reclutamiento de proteínas específicas de unión a fosfoinosítidos a las membranas intracelulares.El fosfatidilinositol 5-fosfato es uno de los siete fosfoinosítidos celulares conocidos con funciones menos conocidas. Se fosforila en la posición D-5 del grupo de cabeza del inositol, que está unido mediante un enlace fosfodiéster al diacilglicerol (con una composición química variable de las cadenas acilo, frecuentemente la cadena 1-estearoil-2-araquidonoílo). En células quiescentes, en promedio, la abundancia de PtdIns5P es similar o mayor que la de PtdIns3P y entre 20 y 100 veces menor que la de PtdIns4P (fosfatidilinositol 4-fosfato) y PtdIns(4,5)P2 (fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato). Cabe destacar que los niveles de PtdIns5P en estado estacionario son más de 5 veces superiores a los de PtdIns(3,5)P2.

La PtdIns5P se demostró por primera vez mediante HPLC (cromatografía líquida de alta presión) en fibroblastos de ratón como sustrato para la síntesis de PtdIns(4,5)P2 por las quinasas PIP tipo II (1-fosfatidilinositol-5-fosfato 4-quinasa). Sin embargo, en muchos tipos celulares, la PtdIns5P no se detecta mediante HPLC debido a limitaciones técnicas asociadas a su deficiente separación de la abundante PtdIns4P. En su lugar, la PtdIns5P se mide mediante el «ensayo de masas», donde la PtdIns5P (como parte de los lípidos celulares extraídos) se convierte in vitro mediante la PtdIns5P 4-quinasa purificada en PtdIns(4,5)P2, que posteriormente se cuantifica.Según estudios con el ensayo de masas y una técnica HPLC mejorada, se detecta PtdIns5P en todas las células de mamíferos estudiadas. La mayor parte del PtdIns5P celular se encuentra en las membranas citoplasmáticas, mientras que una fracción menor reside en el núcleo. Los depósitos citoplasmático y nuclear tienen funciones y regulaciones distintas.

Metabolismo

El PtdIns5P celular podría producirse por D-5-fosforilación del fosfatidilinositol o por desfosforilación de PtdIns(3,5)P2 o PtdIns(4,5)P2. Cada una de estas posibilidades cuenta con respaldo experimental. PtdIns5P es sintetizado in vitro por PIKfyve, enzima principal responsable de la producción de PtdIns(3,5)P2, así como por [PIP5K]. Los datos sobre la reducción de los niveles de masa de PtdIns5P tras la sobreexpresión heteróloga del mutante puntual PIKfyve enzimáticamente inactivo (PIKfyveK1831E) y el silenciamiento de PIKfyve por ARN pequeños de interferencia sugieren un papel importante de PIKfyve en la síntesis de PtdIns5P celular. Esta función se ve reforzada por datos obtenidos en fibroblastos transgénicos con un alelo PIKfyve genéticamente alterado, que demuestran una reducción similar en los niveles estables de PtdIns5P y PtdIns(3,5)P2.De igual manera, se observa una reducción similar de PtdIns5P y PtdIns(3,5)P2 en fibroblastos con el gen inactivado de PIKfyve, ArPIKfyve/VAC14. Esta evidencia experimental, sumada al hecho de que los niveles celulares de PtdIns5P superan en más de cinco veces los de PtdIns(3,5)P2, indica un papel predominante de PIKfyve en el mantenimiento de los niveles estables de PtdIns5P mediante la fosforilación de fosfatidilinositol en D-5.Se ha propuesto un papel para la familia de proteínas miotubularinas en la producción de PtdIns5P basándose en la desfosforilación de PtdIns(3,5)P2 por la sobreexpresión de miotubularina 1. En concordancia, la ablación genética de la proteína 2 relacionada con la miotubularina (MTMR2) provoca un aumento de PtdIns(3,5)P2 celular y una disminución de PtdIns5P. Los bajos niveles celulares de PtdIns(3,5)P2 sugieren que la actividad de la miotubularina fosfatasa desempeña un papel menor en el mantenimiento de los niveles estables de PtdIns5P. Cabe destacar que PtdIns(3,5)P2 se sintetiza a partir de PtdIns3P mediante el complejo PIKfyve, que incluye ArPIKfyve y Sac3/Fig4. Cabe destacar que el complejo PIKfyve subyace tanto a la síntesis de PtdIns(3,5)P2 como a su recambio a PtdIns3P. Se desconoce la proporción relativa del recambio de PtdIns(3,5)P2 por las fosfatasas de miotubularina frente al de Sac3.La PtdIns5P también puede producirse por desfosforilación de la PtdIns(4,5)P2. Esta actividad fosfatasa se observa en el efector IpgD de Shigella flexneri y en dos fosfatasas de mamíferos: la PtdIns(4,5)P2 4-fosfatasa tipo I y tipo II.En el mioblasto, PtdIns5P es metabolizado rápidamente por la PI5P 4-quinasa α en PI(4,5)P2, que se acumula en la membrana plasmática, facilitando así la formación de protuberancias similares a podosomas, desempeñando un papel crucial en la regulación espaciotemporal de la fusión de mioblastos.Actualmente, no se conoce ninguna fosfatasa en mamíferos que desfosforilice específicamente PtdIns5P. La vía para la eliminación de PtdIns5P implica la síntesis de PtdIns(4,5)P2.

Funciones

Los niveles de PtdIns5P cambian significativamente en respuesta a estímulos fisiológicos y patológicos. La insulina, la trombina, la activación de linfocitos T y la transformación celular con nucleofosmina tirosina quinasa del linfoma anaplásico (NPM-ALK) provocan una elevación de los niveles celulares de PtdIns5P. Por el contrario, el choque hipoosmótico y el tratamiento con histamina disminuyen los niveles de PtdIns5P. En los linfocitos T, se han propuesto dos proteínas, DOK1 y DOK2, dependientes de la tirosina quinasa, como proteínas de unión a PtdIns5P y efectores.Al igual que los demás fosfoinosítidos, PtdIns5P también está presente en el núcleo de las células de mamíferos. La reserva nuclear de PtdIns5P está controlada por la PtdIns(4,5)P2 4-fosfatasa nuclear tipo I, que, junto con la quinasa PIPKIIbeta, participa en el estrés UV, la apoptosis y la progresión del ciclo celular.La función de PtdIns5P en la señalización nuclear probablemente involucra a ING2, un miembro de la familia ING. Las proteínas de esta familia se asocian con las histonas acetilasas y desacetilasas y las modulan, además de inducir la apoptosis mediante la acetilación de p53. ING2 interactúa con PtdIns5P a través de su motivo de dedo del homeodominio vegetal (PHD).En resumen, la evidencia disponible indica que la actividad de PIKfyve es la principal fuente de PtdIns5P celular en estado estacionario. En ciertas condiciones, PtdIns5P se produce por desfosforilación de bisfosfoinosítidos. PtdIns5P participa en la regulación tanto de las funciones celulares básicas como de las respuestas a una multitud de estímulos fisiológicos y patológicos mediante mecanismos moleculares aún por especificar.

Referencias

  1. ^ Di Paolo, Gilbert; De Camilli, Pietro (2006-10-12). "Phosphoinositides en regulación celular y dinámica de membrana". Naturaleza. 443 (7112): 651 –657. Bibcode:2006Natur.443..651D. doi:10.1038/nature05185. ISSN 1476-4687. S2CID 10479545.
  2. ^ Shisheva, Assia (2003-09-01). "Regular Glut4 vesicle dynamics by phosphoinositide kinases and phosphoinositide phosphatases". Frontiers in Bioscience: A Journal and Virtual Library. 8 (6): s945-946. doi:10.2741/1101. ISSN 1093-9946. PMID 12957825.
  3. ^ a b Ikonomov, Ognian C.; Sbrissa, Diego; Delvecchio, Khortnal; et al. (2011-04-15). "El fosfoinositide kinase PIKfyve es vital en el desarrollo embrionario temprano: letalidad preimplantacional de los embriones PIKfyve-/- pero normalidad de PIKfyve+/- ratones". El Diario de Química Biológica. 286 (15): 13404–13413. doi:10.1074/jbc.M111.222364. ISSN 1083-351X. PMC 3075686. PMID 21349843.
  4. ^ a b Zhang, Yanling; Zolov, Sergey N.; Chow, Clement Y.; et al. (2007-10-30). "La pérdida de Vac14, un regulador de la señalización de fosfatidylinositol 3,5-bisfosfato, resulta en la neurodegeneración en ratones". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 104 (44): 17518–17523. Bibcode:2007PNAS..10417518Z. doi:10.1073/pnas.0702275104. ISSN 0027-8424. PMC 2077288. PMID 17956977.
  5. ^ Rameh, L. E.; Tolias, K. F.; Duckworth, B. C.; Cantley, L. C. (1997-11-13). "Una nueva vía para la síntesis de fosfatidylinositol-4,5-bisfosfato". Naturaleza. 390 (6656): 192 –196. Bibcode:1997Natur.390..192R. doi:10.1038/36621. ISSN 0028-0836. S2CID 4403301.
  6. ^ a b c d Sbrissa, Diego; Ikonomov, Ognian C.; Deeb, Robert; Shisheva, Assia (2002-12-06). "Phosphatidylinositol 5-fosfato biosíntesis está ligada a PIKfyve y está implicada en la vía de respuesta osmótica en células mamíferas". El Diario de Química Biológica. 277 (49): 47276 –47284. doi:10.1074/jbc.M207576200. ISSN 0021-9258. PMID 12270933.
  7. ^ a b Morris, J. B.; Hinchliffe, K. A.; Ciruela, A.; et al. (2000-06-09). "La estimulación trombina de las plaquetas provoca un aumento en el fosfatidylinositol 5-fosfato revelado por el ensayo masivo". Cartas FEBS. 475 1): 57 –60. Bibcode:2000 FEBSL.475...57M. doi:10.1016/s0014-5793(00)01625-2. ISSN 0014-5793. PMID 10854858. S2CID 41475679.
  8. ^ a b Sarkes, Deborah; Rameh, Lucia E. (2010-05-27). "Un nuevo enfoque basado en HPLC hace posible la caracterización espacial de PtdIns5P celular y otros fosfoinositidos". The Biochemical Journal. 428 3): 375–384. doi:10.1042/BJ20100129. ISSN 1470-8728. PMC 2944655. PMID 20370717.
  9. ^ a b Zou, Jun; Marjanovic, Jasna; Kisseleva, Marina V.; et al. (2007-10-23). "Tipo I fosfatidylinositol-4,5-bisfosfato 4-fosfatasa regula la apoptosis inducida por el estrés". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 104 (43): 16834 –16839. Bibcode:2007PNAS..10416834Z. doi:10.1073/pnas.0708189104. ISSN 0027-8424. PMC 2040409. PMID 17940011.
  10. ^ a b Grainger, Deborah L.; Tavelis, Christodoulos; Ryan, Alexander J.; Hinchliffe, Katherine A. (2012). "El papel emergente de PtdIns5P: tiene lugar otra fosfoinositida de señalización". Transacciones de la Sociedad Bioquímica. 40 1): 257–261. doi:10.1042/BST20110617. ISSN 1470-8752. PMID 22260701.
  11. ^ Sbrissa, D.; Ikonomov, O. C.; Shisheva, A. (1999-07-30). "PIKfyve, un ortodoxo mamífero de levadura Fab1p lípido cinase, sintetiza 5-fosphoinositides. Efecto de la insulina". El Diario de Química Biológica. 274 (31): 21589 –21597. doi:10.1074/jbc.274.31.21589. ISSN 0021-9258. PMID 10419465.
  12. ^ Shisheva, A. (2001). "PIKfyve: el camino a PtdIns 5-P y PtdIns 3,5-P(2)". Cell Biology International. 25 (12): 1201 –1206. doi:10.1006/cbir.2001.0803. ISSN 1065-6995. S2CID 29411107.
  13. ^ Tolias, K. F.; Rameh, L. E.; Ishihara, H.; et al. (1998-07-17). "Tipo I fosfatidylinositol-4-fosfato 5-kinases sintetizan los labios novedosos fosfatidylinositol 3,5-bisfosfato y fosfatidylinositol 5-fosfato". El Diario de Química Biológica. 273 (29): 18040 –18046. doi:10.1074/jbc.273.29.18040. ISSN 0021-9258. PMID 9660759.
  14. ^ Shisheva, Assia (2008). "PIKfyve: Socios, significado, debates y paradojas". Cell Biology International. 32 (6): 591 –604. doi:10.1016/j.cellbi.2008.01.006. ISSN 1065-6995. PMC 2491398. PMID 18304842.
  15. ^ a b Coronas, S.; Lagarrigue, F.; Ramel, D.; et al. (2008-07-25). "Los niveles elevados de PtdIns5P en células transformadas NPM-ALK: implicación de PIKfyve". Biochemical and Biophysical Research Communications. 372 2): 351 –355. doi:10.1016/j.bbrc.2008.05.062. ISSN 1090-2104. PMID 18501703.
  16. ^ Sbrissa, Diego; Ikonomov, Ognian C.; Strakova, Jana; et al. (2004). "Un ortolog mamífero de Saccharomyces cerevisiae Vac14 que asocia y regula la actividad PIKfyve phosphoinositide 5-kinase". Biología molecular y celular. 24 (23): 10437 –10447. doi:10.1128/MCB.24.23.10437-10447.2004. ISSN 0270-7306. PMC 529046. PMID 15542851.
  17. ^ Tronchère, Hélène; Laporte, Jocelyn; Pendaries, Caroline; et al. (2004-02-20). "Producción de fosfatidylinositol 5-fosfato por la fosfoinositida miotubularina de 3-fosfatasa en células mamíferas". El Diario de Química Biológica. 279 (8): 7304 –7312. doi:10.1074/jbc.M311071200. ISSN 0021-9258. PMID 14660569.
  18. ^ Vaccari, Ilaria; Dina, Giorgia; Tronchère, Hélène; et al. (2011). "Interacción genética entre las fosfatas fosfolípidos MTMR2 y FIG4 involucradas en las neuropatías Charcot-Marie-Tooth". PLOS Genetics. 7 (10): e1002319. doi:10.1371/journal.pgen.1002319. ISSN 1553-7404. PMC 3197679. PMID 22028665.
  19. ^ Sbrissa, Diego; Ikonomov, Ognian C.; Fu, Zhiyao; et al. (2007-08-17). "Máquina de proteína mineral para fosfatidylinositol de mamíferos 3,5-bisfosfato síntesis y rotación que regula la progresión del transporte endosomal. Novel Sac phosphatase se une al complejo ArPIKfyve-PIKfyve". El Diario de Química Biológica. 282 (33): 23878 –23891. doi:10.1074/jbc.M611678200. ISSN 0021-9258. PMID 17556371.
  20. ^ Ikonomov, Ognian C.; Sbrissa, Diego; Fenner, Homero; Shisheva, Assia (2009-12-18). "PIKfyve-ArPIKfyve-Sac3 core complex: contact sites and their consequence for Sac3 phosphatase activity and endocytic membrana homeostasis". El Diario de Química Biológica. 284 (51): 35794–35806. doi:10.1074/jbc.M109.037515. ISSN 1083-351X. PMC 2791009. PMID 19840946.
  21. ^ Niebuhr, Kirsten; Giuriato, Sylvie; Pedron, Thierry; et al. (2002-10-01). "Conversión de PtdIns(4,5)P(2) en PtdIns(5)P por el Efector S.flexneri IpgD reorganiza la morfología celular anfitriona". El Diario EMBO. 21 (19): 5069 –5078. doi:10.1093/emboj/cdf522. ISSN 0261-4189. 129044. PMID 12356723.
  22. ^ Ungewickell, Alexander; Hugge, Christopher; Kisseleva, Marina; et al. (2005-12-27). "La identificación y caracterización de dos fosfatidylinositol-4,5-bisfosfato 4-fosfatases". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 102 (52): 18854–18859. Bibcode:2005PNAS..10218854U. doi:10.1073/pnas.0509740102. ISSN 0027-8424. PMC 1323219. PMID 16365287.
  23. ^ Mansat, Mélanie; Kpotor, Afi Oportune; Chicanne, Gaëtan; et al. (2024-06-04). "MTM1-mediated production of phosphatidylinositol 5-phosphate fuels the formation of podosome-like protrusions regulating myoblast merger". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. doi:10.1073/pnas.2217971121. PMC 11161799. PMID 38805272.
  24. ^ Sbrissa, Diego; Ikonomov, Ognian C.; Strakova, Jana; Shisheva, Assia (2004). "Role for a novel signaling intermediate, phosphatidylinositol 5-phosphate, in insulin-regulated F-actin stress fiber collapse and GLUT4 translocation". Endocrinología. 145 (11): 4853 –4865. doi:10.1210/en.2004-0489. ISSN 0013-7227. PMID 15284192.
  25. ^ a b Guittard, Geoffrey; Gérard, Audrey; Dupuis-Coronas, Sophie; et al. (2009-04-01). "Filo de corte: Las moléculas de adaptación Dok-1 y Dok-2 están reguladas por la producción de fosfatidylinositol de 5 fosfatos en células T". Journal of Immunology. 182 (7): 3974–3978. doi:10.4049/jimmunol.0804172. ISSN 1550-6606. PMID 19299694.
  26. ^ Roberts, Hilary F.; Clarke, Jonathan H.; Letcher, Andrew J.; et al. (2005-05-23). "Efectos de expresión lípido y estímulos celulares en los niveles de fosfatidylinositol 5-fosfato en las líneas celulares mamíferas". Cartas FEBS. 579 (13): 2868–2872. Código Civil: 2005 FEBSL.579.2868R. doi:10.1016/j.febslet.2005.04.027. ISSN 0014-5793. PMID 15876433.
  27. ^ Barlow, Christy A.; Laishram, Rakesh S.; Anderson, Richard A. (2010). "Fosfoinositidas núcleas: un enigma de señalización envuelto en un conundrum compartimental". Tendencias en la Biología Celular. 20 1): 25 –35. doi:10.1016/j.tcb.2009.09.009. ISSN 1879-3088. PMC 2818233. PMID 19846310.
  28. ^ Clarke, J. H.; Letcher, A. J.; D'santos, C. S.; et al. (2001-08-01). "Los lípidos inositoles se regulan durante la progresión del ciclo celular en los núcleos de las células eritroleucemia murina". The Biochemical Journal. 357 (Pt 3): 905–910. doi:10.1042/0264-6021:3570905. ISSN 0264-6021. PMC 1222024. PMID 11463365.
  29. ^ Jones, David R.; Bultsma, Yvette; Keune, Willem-Jan; et al. (2006-09-01). "Nuclear PtdIns5P como transductor de señalización de estrés: un papel in vivo para PIP4Kbeta". Celda molecular. 23 5): 685 –695. doi:10.1016/j.molcel.2006.07.014. ISSN 1097-2765. PMID 16949365.
  30. ^ Gozani, Or; Karuman, Philip; Jones, David R.; et al. (2003-07-11). "El dedo PHD de la proteína asociada a la cromatina ING2 funciona como receptor de fosfoinositida nuclear". Celular. 114 1): 99 –111. doi:10.1016/s0092-8674(03)00480-x. ISSN 0092-8674. PMID 12859901.


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