Foliculogénesis

Aunque el proceso es similar en muchos animales, este artículo tratará exclusivamente con la folículogénesis humana.

En biología, foiculogénesis es la maduración del folículo ovárico, una capa densamente empaquetada de células somáticas que contiene un ovocito inmaduro. Folliculogénesis describe la progresión de un número pequeño foliículos primordiales en grande folículos preovulatorios que ocurre en parte durante el ciclo menstrual.

A diferencia de la espermatogénesis masculina, que puede durar indefinidamente, la foliculogénesis termina cuando los folículos restantes en los ovarios son incapaces de responder a las señales hormonales que previamente reclutaron algunos folículos para madurar. Este agotamiento del suministro de folículos señala el comienzo de la menopausia.

Descripción general

La función principal del folículo es el soporte de los ovocitos. De todo el conjunto de folículos con los que nace una mujer, sólo el 0,1% de ellos aumentará la ovulación, mientras que el 99,9% se descompondrá (en un proceso llamado atresia folicular). Desde el nacimiento, los ovarios de la mujer humana contienen una serie de folículos primordiales e inmaduros. Cada uno de estos folículos contiene un ovocito primario igualmente inmaduro. En la pubertad, los folículos comienzan la foliculogénesis, entrando en un patrón de crecimiento que termina en la ovulación (el proceso por el cual el ovocito abandona el folículo) o en la atresia (muerte de las células de la granulosa del folículo).

Durante el desarrollo folicular, los folículos primordiales experimentan una serie de cambios críticos en su carácter, tanto histológico como hormonal. Primero se transforman en folículos primarios y luego en folículos secundarios. Luego, los folículos pasan a ser folículos terciarios o antrales. En esta etapa del desarrollo, se vuelven dependientes de las hormonas, particularmente de la FSH, lo que provoca un aumento sustancial en su tasa de crecimiento. El folículo terciario tardío o preovulatorio se rompe y descarga el ovocito (que se ha convertido en un ovocito secundario), poniendo fin a la foliculogénesis.

La "selección" de folículos es el proceso mediante el cual se elige un único folículo "dominante" de la cohorte u ola reclutada para un crecimiento preferencial. Por lo general, se ha documentado que ocurre una vez en la fase folicular temprana o media del ciclo menstrual, lo que lleva a la ovulación.

Fases de desarrollo

La foliculogénesis es continua, lo que significa que en cualquier momento el ovario contiene folículos en muchas etapas de desarrollo. La mayoría de los folículos mueren y nunca completan su desarrollo. Algunos se desarrollan completamente para producir un ovocito secundario que se libera mediante la ruptura del folículo en un proceso llamado ovulación.

El folículo en crecimiento pasa por las siguientes etapas distintas que se definen por ciertas características estructurales:

En una perspectiva más amplia, toda la foliculogénesis, desde el folículo primordial hasta el preovulatorio, pertenece a la etapa de ootidogénesis de la ovogénesis.

Además, los folículos que han formado un antro se denominan folículos antrales o folículos de Graaf. Las definiciones difieren en dónde ocurre este cambio en la etapa dada anteriormente, algunas afirman que ocurre al ingresar a la etapa secundaria y otras afirman que ocurre al ingresar a la etapa terciaria. .

Hasta la etapa preovulatoria, el folículo contiene un ovocito primario que se detiene en la profase de la meiosis I. Durante la etapa preovulatoria tardía, el ovocito continúa la meiosis y se convierte en un ovocito secundario, detenido en la metafase II.

Primordial

Entre las 18 y 22 semanas posteriores a la concepción, la corteza del ovario femenino (ovario femenino fetal) contiene su número máximo de folículos (alrededor de 4 a 5 millones en el caso promedio, pero las poblaciones máximas individuales varían de 6 a 7 millones). ). Estos folículos primordiales contienen ovocitos inmaduros rodeados de células granulosas planas y escamosas (células de soporte) que están segregadas del entorno del ovocito por la lámina basal. Están inactivos y muestran poca o ninguna actividad biológica. Debido a que los folículos primordiales pueden permanecer inactivos hasta por 50 años en los humanos, la duración del ciclo ovárico no incluye este tiempo.

La oferta de folículos disminuye ligeramente antes del nacimiento y, en el caso promedio, a 500.000 en la pubertad (las poblaciones en la pubertad oscilan entre 25.000 y 1,5 millones). En virtud de la estrategia "ineficiente" Debido a la naturaleza de la foliculogénesis (que se analiza más adelante), sólo entre 400 y 500 de estos folículos alcanzarán la etapa preovulatoria. En la menopausia, sólo quedan 1.000 folículos. Parece probable que la menopausia temprana ocurra en mujeres con poblaciones bajas al nacer, y la menopausia tardía ocurra en mujeres con poblaciones altas al nacer, pero hasta el momento no hay evidencia clínica de esto.

El proceso por el cual las células primordiales 'despiertan' Se conoce como reclutamiento inicial. Las investigaciones han demostrado que el reclutamiento inicial está mediado por el contrapeso de varias hormonas estimulantes e inhibidoras y factores de crecimiento producidos localmente.

Primaria

Durante la activación del folículo ovárico, las células de la granulosa de los folículos primordiales cambian de una estructura plana a una cúbica, marcando el comienzo del folículo primario. El genoma del ovocito se activa y los genes se transcriben. Se forman vías de señalización paracrinas rudimentarias que son vitales para la comunicación entre el folículo y el ovocito. Tanto el ovocito como el folículo crecen espectacularmente, aumentando hasta casi 0,1 mm de diámetro.

Los folículos primarios desarrollan receptores para la hormona folículo estimulante (FSH) en este momento, pero son independientes de las gonadotropinas hasta la etapa antral. Sin embargo, las investigaciones han demostrado que la presencia de FSH acelera el crecimiento del folículo in vitro.

Una cápsula de polímero de glicoproteína llamada zona pelúcida se forma alrededor del ovocito, separándolo de las células de la granulosa circundantes. La zona pelúcida, que permanece con el ovocito después de la ovulación, contiene enzimas que catalizan con los espermatozoides para permitir la penetración.

Secundaria

Las células de la teca similares al estroma son reclutadas por señales secretadas por los ovocitos. Rodean la capa más externa del folículo, la lámina basal, y sufren citodiferenciación para convertirse en la teca externa y la teca interna. Se forma una intrincada red de vasos capilares entre estas dos capas tecales y comienza a hacer circular sangre hacia y desde el folículo.

El folículo secundario tardío está marcado histológica y estructuralmente por un ovocito completamente desarrollado rodeado por una zona pelúcida, aproximadamente nueve capas de células de la granulosa, una lámina basal, una teca interna, una red capilar y una teca externa. El desarrollo del antro también comienza a tener lugar en la etapa del folículo secundario.

Formación de antrum

La formación de una cavidad llena de líquido adyacente al ovocito llamada antro designa al folículo como folículo antral, en contraste con el llamado folículo preantral que todavía carece de antro. Un folículo antral también se llama folículo de Graaf.

Las definiciones difieren en cuanto a en qué etapa ocurre este cambio, algunas designan los folículos en la etapa secundaria como antral y otros los designan como preantral. yo>.

Terciaria temprana

En el folículo terciario, se ha formado la estructura básica del folículo maduro y no se detectan células nuevas. Las células de la granulosa y la teca continúan experimentando mitotis concomitante con un aumento en el volumen del antro. Los folículos terciarios pueden alcanzar un tamaño enorme que sólo se ve obstaculizado por la disponibilidad de FSH, de la que ahora dependen.

Bajo la acción de un gradiente morfogénico secreto ovocito, las células granulosa del folículo terciario pasan por la diferenciación en cuatro subtipos distintos: corona radiata, rodeando la zona pellucida; membrana, interior a la lamina basal; periantral, adyacente al antro y cumulus oophorus, que conecta las células de membrana y corona radiata granulosa juntas. Cada tipo de célula se comporta de manera diferente en respuesta a FSH.

Las células de la teca interna expresan receptores para la hormona luteinizante (LH). La LH induce la producción de andrógenos por las células de la teca, en particular androstendiona, que son aromatizadas por las células de la granulosa para producir estrógenos, principalmente estradiol. En consecuencia, los niveles de estrógeno comienzan a aumentar.

Terciario tardío y preovulatorio (la fase folicular del ciclo menstrual)

En este punto, la mayoría del grupo de folículos que comenzaron a crecer han muerto. Este proceso de muerte folicular se conoce como atresia y se caracteriza por la apoptosis radical de todas las células constituyentes y del ovocito. Aunque no se sabe qué causa la atresia, se ha demostrado que la presencia de altas concentraciones de FSH la previene.

Un aumento de la FSH hipofisaria causado por la desintegración del cuerpo lúteo al final de un ciclo menstrual precipita el reclutamiento de cinco a siete folículos de clase 5 para participar en el siguiente ciclo. Estos folículos entran al final del ciclo menstrual anterior y pasan a la fase folicular del siguiente. Los folículos seleccionados, llamados folículos antrales, compiten entre sí por la FSH que induce el crecimiento.

Se debate el patrón de esta aparición de una cohorte de cinco a siete folículos antrales. Hay teorías de reclutamiento continuo de folículos antrales, teorías de un solo episodio de reclutamiento al final de la fase luteal, y más recientemente ha habido evidencia de un modelo de reclutamiento marcado por 2 - 3 olas de reclutamiento de folículos y desarrollo durante el ciclo menstrual (sólo una de las cuales es realmente una ola ovulatoria).

En respuesta al surgimiento de la FSH, los folículos antrales comienzan a secretar estrógeno e inhibición, que tienen un efecto negativo en la FSH. Follicles que tienen menos receptores de FSH no podrán desarrollarse más; mostrarán retardo de su tasa de crecimiento y se volverán áticos. Eventualmente, sólo un folículo será viable. Este folículo restante, llamado el folículo dominante, crecerá rápidamente y dramáticamente —hasta 20 mm de diámetro— para convertirse en el folículo preovulatorio.

Nota: Muchas fuentes tergiversan el ritmo de crecimiento del folículo, algunas incluso sugieren que solo se necesitan catorce días para que un folículo primordial se vuelva preovulatorio. En realidad, la fase folicular del ciclo menstrual significa el tiempo entre la selección de un folículo terciario y su posterior crecimiento hasta convertirse en un folículo preovulatorio. El tiempo real de desarrollo de un folículo varía.

El crecimiento del folículo dominante durante la fase folicular es de aproximadamente 1,5 mm por día (±0,1 mm), tanto en ciclos naturales como para cualquier folículo dominante que se desarrolle mientras se toma la píldora anticonceptiva oral combinada. Realizar una hiperestimulación ovárica controlada conduce a un mayor reclutamiento de folículos, creciendo a unos 1,6 mm por día.

La ovulación y el cuerpo lúteo

Al final de la fase folicular (o proliferativa) del decimotercer día del ciclo menstrual, la capa del cúmulo oóforo del folículo preovulatorio desarrollará una abertura, o estigma, y excretará el ovocito. con un complemento de células del cúmulo en un proceso llamado ovulación. En los ciclos naturales, la ovulación puede ocurrir en folículos de al menos 14 mm.

El ovocito técnicamente sigue siendo un ovocito secundario, suspendido en la metafase II de la meiosis. Se convertirá en una oótida y rápidamente después en un óvulo (mediante la finalización de la meiosis II) solo tras la fertilización. El ovocito ahora viajará por una de las trompas de Falopio para eventualmente ser descargado a través de la menstruación en el caso de que no sea fertilizado o si no se implanta con éxito en el útero (si fue fertilizado previamente).

El estradiol aumenta y desencadena el pico ovulatorio de LH (y FSH). Este pico (a través de AMPc) activa los genes proinflamatorios, que provocan la rotura de la pared del folículo y la salida del ovocito. El folículo roto sufrirá una transformación dramática en el cuerpo lúteo, un grupo de células esteroidogénicas que mantiene el endometrio del útero mediante la secreción de grandes cantidades de progesterona y pequeñas cantidades de estrógeno.

Estos dos pasos, aunque no forman parte de la foliculogénesis, se incluyen para que estén completos. Se analizan en su totalidad en sus respectivos artículos y se ponen en perspectiva en el artículo sobre el ciclo menstrual. Se recomienda revisar estos tres temas.

Función hormonal

Como ocurre con la mayoría de las cosas relacionadas con el sistema reproductivo, la foliculogénesis está controlada por el sistema endocrino. Cinco hormonas participan en un intrincado proceso de retroalimentación positiva y negativa para regular la foliculogénesis. Ellos son:

• hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) secretada por el hipotálamo
• dos gonadotropinas:
  • hormona folículo estimulante (FSH)
  • hormona luteinizante (LH)
• estrógeno
• progesterona

La GnRH estimula la liberación de FSH y LH de la glándula pituitaria anterior que luego tendrá un efecto estimulante sobre el crecimiento del folículo (sin embargo, no inmediatamente, porque solo los folículos antrales dependen de FSH y LH). Cuando se forman células de la teca en el folículo terciario, la cantidad de estrógeno aumenta bruscamente (las células de la granulosa aromatizan los andrógenos derivados de la teca hasta convertirlos en estrógeno).

En concentraciones bajas, el estrógeno inhibe las gonadotropinas, pero en concentraciones altas las estimula. Además, a medida que se secreta más estrógeno, las células de la teca producen más receptores de LH, lo que incita a las células de la teca a crear más andrógenos que se convertirán en estrógeno más adelante. Este circuito de retroalimentación positiva hace que la LH aumente bruscamente, y es este pico el que causa la ovulación.

Después de la ovulación, la LH estimula la formación del cuerpo lúteo. Desde entonces, el estrógeno ha caído a niveles estimulantes negativos después de la ovulación y, por lo tanto, sirve para mantener la concentración de FSH y LH. La inhibina, que también es secretada por el cuerpo lúteo, contribuye a la inhibición de la FSH. La progesterona, secretada por el cuerpo lúteo, inhibe el crecimiento folicular y mantiene el embarazo.

El sistema endocrino coincide con el ciclo menstrual y pasa por trece ciclos (y, por tanto, trece picos de LH) durante el curso de la foliculogénesis normal. Sin embargo, la señalización enzimática coordinada y la expresión de receptores hormonales en un tiempo específico garantizan que el crecimiento del folículo no se desregula durante estos picos prematuros.

Número de folículos

Recientemente, dos publicaciones han desafiado la idea de que un número finito de folículos se ponen alrededor del momento del nacimiento. La renovación de los folículos ováricos provenientes de células madre (originación de la médula ósea y la sangre periférica) se reportó en el ovario postnatal del ratón. Se están realizando estudios que intentan replicar estos resultados, pero un estudio de las poblaciones en 325 ovarios humanos no encontró pruebas justificativas para la reposición folicular.

En 2010, investigadores de la Universidad de Edimburgo determinaron que cuando las mujeres tienen 30 años, solo quedan el 10% de sus folículos que no crecen (NGF). Al nacer, las mujeres tienen todos sus folículos para la foliculogénesis y van disminuyendo progresivamente hasta la menopausia.

Agotamiento de la reserva ovárica

A medida que las mujeres (y los ratones) envejecen, las pausas dobles se acumulan en su reserva de folículo primordial. Estos folículos contienen ovocitos primarios que son arrestados en profase de la primera división celular de la meiosis. Las roturas de doble distancia se reparan con precisión durante la meiosis buscando y construyendo fuera de la cadena de juego (terminado “reparación recombinacional homóloga”). Titus et al. (2013) encontraron que, como humanos (y ratones) la edad, la expresión de cuatro genes clave de reparación de ADN necesarios para las declinaciones de reparación recombinacional homologosas en ovocitos. Hipótesis de que la reparación de roturas de doble tirada de ADN es vital para el mantenimiento de la reserva de ovocitos, y que una disminución de la eficiencia de la reparación con edad juega un papel clave en el agotamiento de la reserva ovárica (envejecimiento ovárico).

Imágenes adicionales

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  Sección del ovario. (#5 a #9 representan etapas de la foriculogénesis)
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  Folículo primario transicional.