Fluorodesoxiglucosa (18F)

[¹⁸F]fluorodesoxiglucosa (INN), o fluorodesoxiglucosa F 18 (USAN y USP), también comúnmente llamada fluorodesoxiglucosa y abreviado [¹⁸F]FDG, 2-[¹⁸F]FDG o FDG, es un radiofármaco, específicamente un radiotrazador, utilizado en la modalidad de imágenes médicas tomografía por emisión de positrones (PET). Químicamente, es 2-desoxi-2-[¹⁸F]fluoro-D-glucosa, un análogo de la glucosa, con el emisor de positrones El radionucleido flúor-18 sustituyó al grupo hidroxilo normal en la posición C-2 de la molécula de glucosa.

La absorción de [¹⁸F]FDG por los tejidos es un marcador de la absorción tisular de glucosa, que a su vez está estrechamente correlacionada con ciertos tipos de metabolismo tisular. Después de inyectar [¹⁸F]FDG a un paciente, un escáner PET puede formar imágenes bidimensionales o tridimensionales de la distribución de [¹⁸F]FDG dentro del cuerpo.

Desde su desarrollo en 1976, el [¹⁸F]FDG ha tenido una profunda influencia en la investigación en neurociencias. El descubrimiento posterior en 1980 de que la [¹⁸F]FDG se acumula en los tumores sustenta la evolución de la PET como una importante herramienta clínica en el diagnóstico del cáncer. [¹⁸F]FDG es ahora el radiotrazador estándar utilizado para la neuroimagen PET y el tratamiento de pacientes con cáncer.

Las imágenes pueden ser evaluadas por un médico nuclear o un radiólogo para proporcionar diagnósticos de diversas afecciones médicas.

Historia

En 1968, el Dr. Josef Pacák, Zdeněk Točík y Miloslav Černý del Departamento de Química Orgánica de la Universidad Charles, Checoslovaquia, fueron los primeros en describir la síntesis de FDG. Posteriormente, en la década de 1970, Tatsuo Ido y Al Wolf del Laboratorio Nacional de Brookhaven fueron los primeros en describir la síntesis de FDG marcada con flúor-18. El compuesto fue administrado por primera vez a dos voluntarios humanos normales por Abass Alavi en agosto de 1976 en la Universidad de Pensilvania. Las imágenes cerebrales obtenidas con un escáner nuclear común (no PET) demostraron la concentración de [¹⁸F]FDG en ese órgano (consulte la referencia histórica a continuación).

A partir de agosto de 1990 y durante todo 1991, la escasez de oxígeno-18, una materia prima para la FDG, hizo necesario racionar el suministro de isótopos. La instalación de oxígeno-18 de Israel había cerrado debido a la Guerra del Golfo, y el gobierno de Estados Unidos había cerrado sus instalaciones de isótopos de carbono, oxígeno y nitrógeno en el Laboratorio Nacional de Los Álamos, dejando a Isotec como el principal proveedor. Consulte la figura comparativa a continuación para conocer más sobre la historia de la molécula FDG.

Síntesis

[¹⁸F]FDG se sintetizó por primera vez mediante fluoración electrófila con [¹⁸F]F₂. Posteriormente, se desarrolló una "síntesis nucleofílica" fue ideado con el mismo radioisótopo.

Como ocurre con todos los radioligandos radiactivos marcados con ¹⁸F, el flúor-18 debe producirse inicialmente como anión fluoruro en un ciclotrón. La síntesis del trazador radiactivo [¹⁸F]FDG completo comienza con la síntesis del radiotrazador de fluoruro no adherido, ya que el bombardeo con ciclotrón destruye moléculas orgánicas del tipo utilizado habitualmente como ligandos y, en particular, destruiría la glucosa.

La producción de flúor-18 en ciclotrón se puede lograr mediante el bombardeo de neón-20 con deuterones, pero normalmente se realiza mediante el bombardeo de protones de agua enriquecida con ¹⁸O, lo que provoca una reacción (p-n) (a veces llamada "reacción de knockout", un tipo común de reacción nuclear con alta probabilidad en la que un protón entrante "derriba a un neutrón) en el ¹⁸O. Esto produce una experiencia "sin operador" iones de [¹⁸F]fluoruro ([¹⁸F]F^-) disueltos en el agua. La vida media de 109,8 minutos del flúor-18 hace necesaria una química rápida y automatizada después de este punto.

En un ciclotrón se pueden producir sales de fluoruro anhidro, que son más fáciles de manipular que el gas flúor. Para lograr esta química, el [¹⁸F]F^- se separa del disolvente acuoso atrapándolo en una columna de intercambio iónico y se eluye con una solución de acetonitrilo de 2 ,2,2-criptando y carbonato de potasio. La evaporación del eluato da [(crypt-222)K]⁺ [¹⁸F]F⁻ (2 ).

El anión fluoruro es nucleófilo, pero se requieren sus condiciones anhidras para evitar reacciones competitivas que involucren al hidróxido, que también es un buen nucleófilo. El uso del criptando para secuestrar los iones de potasio evita el emparejamiento iónico entre los iones de potasio y fluoruro libres, lo que hace que el anión fluoruro sea más reactivo.

El 2 intermedio se trata con triflato de manosa protegido (1); el anión fluoruro desplaza al grupo saliente triflato en una reacción SN2, dando la desoxiglucosa fluorada protegida (3). La hidrólisis base elimina los grupos protectores acetilo, dando el producto deseado (4) después de eliminar el criptando mediante intercambio iónico:

Mecanismo de acción, productos metabólicos finales y tasa metabólica

[¹⁸F]FDG, como análogo de la glucosa, es absorbido por células que utilizan mucha glucosa, como el cerebro, los adipocitos marrones, los riñones y las células cancerosas, donde la fosforilación impide que la glucosa se siendo liberado nuevamente de la célula, una vez que ha sido absorbido. El grupo 2-hidroxilo (–OH) en la glucosa normal es necesario para una mayor glucólisis (metabolismo de la glucosa dividiéndola), pero a la [¹⁸F]FDG le falta este 2-hidroxilo. Por lo tanto, al igual que su molécula hermana 2-desoxi-D-glucosa, la FDG no puede metabolizarse más en las células. El [¹⁸F]FDG-6-fosfato que se forma cuando el [¹⁸F]FDG ingresa a la célula no puede salir de la célula antes de la desintegración radiactiva. Como resultado, la distribución de [¹⁸F]FDG es un buen reflejo de la distribución de la absorción y fosforilación de glucosa por las células del cuerpo.

El flúor del [¹⁸F]FDG se desintegra radiactivamente mediante desintegración beta hasta 18O^-. Después de recoger un protón H⁺ de un ion hidronio en su entorno acuoso, la molécula se convierte en glucosa-6-fosfato marcada con "oxígeno pesado" en el hidroxilo en la posición C-2. La nueva presencia de un 2-hidroxilo permite ahora metabolizarlo normalmente de la misma manera que la glucosa ordinaria, produciendo productos finales no radiactivos.

Aunque en teoría toda la [¹⁸F]FDG se metaboliza como se indicó anteriormente con una vida media de eliminación de radiactividad de 110 minutos (la misma que la del flúor-18), los estudios clínicos han demostrado que la La radioactividad del [¹⁸F]FDG se divide en dos fracciones principales. Alrededor del 75% de la actividad del flúor-18 permanece en los tejidos y se elimina con una vida media de 110 minutos, presumiblemente descomponiéndose en el lugar a O-18 para formar [¹⁸O]O-glucosa- 6-fosfato, que no es radiactivo (esta molécula pronto puede metabolizarse en dióxido de carbono y agua, después de que cesa la transmutación nuclear del flúor en oxígeno para impedir el metabolismo). Otra fracción de [¹⁸F]FDG, que representa aproximadamente el 20 % de la actividad total del flúor-18 de una inyección, se excreta por vía renal dos horas después de una dosis de [¹⁸. F]FDG, con una vida media rápida de aproximadamente 16 minutos (esta porción hace que el sistema colector renal y la vejiga destaquen en una exploración por TEP normal). Esta corta vida media biológica indica que esta porción del 20% de la actividad total del trazador de flúor-18 se elimina por vía renal mucho más rápidamente de lo que el isótopo mismo puede descomponerse. A diferencia de la glucosa normal, la FDG no se reabsorbe completamente en el riñón. Debido a esta orina ¹⁸F que se excreta rápidamente, la orina de un paciente sometido a una exploración por TEP puede ser especialmente radiactiva durante varias horas después de la administración del isótopo.

Toda la radiactividad de la [¹⁸F]FDG, tanto el 20 % que se excreta rápidamente en las primeras horas de la orina que se produce después del examen como el 80 % que permanece en el paciente. , se desintegra con una vida media de 110 minutos (poco menos de dos horas). Por lo tanto, dentro de las 24 horas (13 vidas medias después de la inyección), la radioactividad en el paciente y en cualquier orina inicialmente evacuada que pueda haber contaminado la ropa de cama u objetos después del examen PET habrá decaído a 2^{−13 = 1⁄8192 de la radiactividad inicial de la dosis. En la práctica, a los pacientes a los que se les ha inyectado [18F]FDG se les recomienda evitar la proximidad de personas especialmente sensibles a la radiación, como bebés, niños y mujeres embarazadas, durante al menos 12 horas ( 7 vidas medias, o desintegración a 1⁄128 la radiactividad inicial dosis).}

Producción

Alliance Medical y Siemens Healthcare son los únicos productores en el Reino Unido. Una dosis de FDG en Inglaterra cuesta alrededor de £130. En Irlanda del Norte, donde hay un único proveedor, las dosis cuestan hasta 450 libras esterlinas. IBA Molecular North America y Zevacor Molecular, ambas propiedad de Illinois Health and Science (IBAM fue adquirida el 1 de agosto de 2015), Siemens' PETNET Solutions (una subsidiaria de Siemens Healthcare) y Cardinal Health son productores en los EE. UU.

Distribución

El compuesto [¹⁸F]FDG etiquetado tiene una vida útil relativamente corta que está dominada por la descomposición física del flúor-18 con una vida media de 109,8 minutos, o un poco menos de dos horas. . Aún así, esta vida media es lo suficientemente larga como para permitir el envío del compuesto a instalaciones remotas de escaneo PET, a diferencia de otros radioisótopos médicos como el carbono-11. Debido a las normas de transporte de compuestos radiactivos, la entrega se realiza normalmente mediante transporte por carretera con licencia especial, pero el medio de transporte también puede incluir servicios exclusivos de pequeños aviones comerciales. El transporte aéreo permite ampliar el área de distribución alrededor de un sitio de producción de [¹⁸F]FDG para entregar el compuesto a los centros de escaneo PET incluso a cientos de kilómetros de distancia.

Recientemente, ciclotrones in situ con blindaje integral y estaciones químicas portátiles para producir [¹⁸F]FDG han acompañado a los escáneres PET a hospitales remotos. Esta tecnología es prometedora en el futuro, ya que reemplazará parte de la lucha para transportar [¹⁸F]FDG desde el sitio de fabricación al sitio de uso.

Aplicaciones

En las imágenes PET, la [¹⁸F]FDG se utiliza principalmente para obtener imágenes de tumores en oncología, donde se realiza una exploración PET estática con [¹⁸F]FDG y el tumor La absorción de [¹⁸F]FDG se analiza en términos de valor de absorción estandarizado (SUV). La PET/CT con FDG se puede utilizar para evaluar el metabolismo de la glucosa en el corazón y el cerebro. La [¹⁸F]FDG es absorbida por las células y posteriormente fosforilada por la hexoquinasa (cuya forma mitocondrial está muy elevada en los tumores malignos de rápido crecimiento). La [¹⁸F]FDG fosforilada no puede metabolizarse más y, por lo tanto, es retenida por tejidos con alta actividad metabólica, como la mayoría de los tipos de tumores malignos. Como resultado, la FDG-PET se puede utilizar para el diagnóstico, estadificación y seguimiento del tratamiento de cánceres, particularmente en la enfermedad de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin, el cáncer colorrectal, el cáncer de mama, el melanoma y el cáncer de pulmón. También ha sido aprobado para su uso en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer.

En aplicaciones de escaneo corporal para buscar tumores o enfermedades metastásicas, normalmente se inyecta rápidamente una dosis de [¹⁸F]-FDG en solución (normalmente de 5 a 10 milicurios o de 200 a 400 MBq). en un goteo de solución salina que circula por una vena, en un paciente que ha estado en ayunas durante al menos seis horas y que tiene un nivel de azúcar en sangre adecuadamente bajo. (Esto es un problema para algunos diabéticos; por lo general, los centros de exploración por PET no administran el isótopo a pacientes con niveles de glucosa en sangre superiores a aproximadamente 180 mg/dL = 10 mmol/L, y dichos pacientes deben ser reprogramados). Luego, el paciente debe esperar aproximadamente una hora para que el azúcar se distribuya y sea absorbido por los órganos que utilizan glucosa, un tiempo durante el cual la actividad física debe mantenerse al mínimo para minimizar la absorción del azúcar radiactivo por los músculos (esto causa artefactos no deseados en la exploración, que interfieren con la lectura, especialmente cuando los órganos de interés están dentro del cuerpo o dentro del cráneo). Luego, se coloca al paciente en el escáner PET para una serie de una o más exploraciones que pueden durar desde 20 minutos hasta una hora (a menudo, sólo se pueden obtener imágenes de aproximadamente un cuarto de la longitud del cuerpo a la vez).