Flumazenilo

Flumazenil (también conocido como flumazepil, nombre en clave Ro 15-1788) es un antagonista selectivo del receptor GABAA que se administra mediante inyección, inserción ótica , o por vía intranasal. Terapéuticamente, actúa como antagonista y antídoto de las benzodiazepinas (particularmente en casos de sobredosis), mediante inhibición competitiva.

Se caracterizó por primera vez en 1981 y fue comercializado por primera vez en 1987 por Hoffmann-La Roche con el nombre comercial Anexate. Sin embargo, no recibió la aprobación de la FDA hasta el 20 de diciembre de 1991. El desarrollador perdió sus derechos exclusivos de patente en 2008; por lo que en la actualidad se encuentran disponibles formulaciones genéricas de este medicamento. El flumazenil intravenoso se usa principalmente para tratar las sobredosis de benzodiazepinas y para ayudar a revertir la anestesia. También se ha probado la administración de flumazenil mediante pastilla sublingual y crema tópica.

Usos médicos

El flumazenil beneficia a los pacientes que se sienten excesivamente somnolientos después del uso de benzodiazepinas, ya sea para procedimientos diagnósticos o terapéuticos.

El fármaco se ha utilizado como antídoto en el tratamiento de sobredosis de benzodiazepinas. Revierte los efectos de las benzodiazepinas mediante inhibición competitiva en el sitio de reconocimiento de benzodiazepinas (BZ) en el complejo receptor GABA/benzodiazepina. Hay muchas complicaciones que deben tenerse en cuenta cuando se utiliza en el entorno de cuidados intensivos. Estos incluyen un umbral convulsivo reducido, agitación y ansiedad. La corta vida media del flumazenil requiere múltiples dosis. Debido a los riesgos potenciales de los síntomas de abstinencia y la corta vida media del fármaco, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para evitar la recurrencia de síntomas de sobredosis o efectos secundarios adversos.

Flumazenil también se utiliza a veces después de la cirugía para revertir los efectos sedantes de las benzodiacepinas. Esto es similar a la aplicación de naloxona para revertir el efecto de los opiáceos y opioides después de la cirugía. La administración del medicamento requiere un control cuidadoso por parte de un anestesiólogo debido a posibles efectos secundarios y graves riesgos asociados con la sobre-administración. Del mismo modo, la vigilancia post-quirúrgica también es necesaria porque el flumazenil puede enmascarar la aparente metabolización ("desgaste") de la droga después de la eliminación del equipo de soporte vital y monitoreo paciente.

El flumazenil se ha utilizado eficazmente para tratar sobredosis de hipnóticos no benzodiazepínicos, como zolpidem, zaleplon y zopiclona (también conocidos como "fármacos Z").

También puede ser eficaz para reducir la somnolencia diurna excesiva y al mismo tiempo mejorar la vigilancia en hipersomnias primarias, como la hipersomnia idiopática.

El fármaco también se ha utilizado en la encefalopatía hepática. Puede tener efectos beneficiosos a corto plazo en personas con cirrosis, pero no hay pruebas de beneficios a largo plazo.

El inicio de la acción es rápido, y los efectos se ven generalmente dentro de uno a dos minutos. El efecto pico se observa en seis a diez minutos. La dosis recomendada para adultos es de 200 μg cada 1–2 minutos hasta que se vea el efecto, hasta un máximo de 3 mg por hora. Está disponible como una solución clara e incolora para inyección intravenosa, que contiene 500 μg en 5 mL. Es posible que se necesiten dosis adicionales dentro de 20 a 30 minutos si la evidencia de sobresedación reaparece.

Muchas benzodiazepinas (incluido el midazolam) tienen vidas medias más largas que el flumazenil. Por lo tanto, en casos de sobredosis, es posible que se requieran dosis repetidas de flumazenil para prevenir síntomas recurrentes una vez que la dosis inicial de flumazenil desaparezca.

Se metaboliza hepáticamente a compuestos inactivos que se excretan en la orina. Las personas que dependen físicamente de las benzodiazepinas pueden experimentar síntomas de abstinencia de benzodiazepinas, incluidas convulsiones, tras la administración rápida de flumazenil.

No se recomienda el uso rutinario en personas con un nivel de conciencia disminuido.

En términos de iniciativas de control de drogas, programas de control de desvío y vigilancia posterior a la comercialización requerida de eventos adversos, los pedidos de flumazenil pueden desencadenar una auditoría de prescripción para buscar el uso indebido de benzodiazepinas y reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con su uso.

Radioligando PET

El flumazenil, radiomarcado con el isótopo radiactivo carbono-11, se puede utilizar como radioligando en neuroimagen con tomografía por emisión de positrones para visualizar la distribución de los receptores GABAA en el cerebro humano.

Tratamiento para la dependencia de benzodiazepinas y tratamiento tolerancia

Los pacientes epilépticos que se han vuelto tolerantes a los efectos anticonvulsivos de la benzodiazepina clonazepam dejaron de tener convulsiones durante varios días después del tratamiento con 1,5 mg de flumazenil. De manera similar, los pacientes que dependían de dosis altas de benzodiazepinas (dosis media de 333 mg equivalente a diazepam) pudieron estabilizarse con una dosis baja de clonazepam después de 7 a 8 días de tratamiento con flumazenil.

Se ha probado flumazenil frente a placebo en sujetos dependientes de benzodiazepinas. Los resultados mostraron que los efectos típicos de la abstinencia de las benzodiazepinas se revirtieron con pocos o ningún síntoma. También se demostró que flumazenil produce significativamente menos síntomas de abstinencia que la solución salina en un estudio aleatorizado controlado con placebo con sujetos dependientes de benzodiazepinas. Además, las tasas de recaída fueron mucho más bajas durante el seguimiento posterior.

Los estudios in vitro de líneas celulares cultivadas en tejidos han demostrado que el tratamiento crónico con flumazenil mejoró el sitio de unión de las benzodiazepinas donde dichos receptores se han vuelto más numerosos y el desacoplamiento/regulación negativa de GABA_A se ha revertido. Después de una exposición prolongada a las benzodiazepinas, los receptores GABA_A se regulan negativamente y se desacoplan. También se ha observado crecimiento de nuevos receptores y recuperación después de una exposición prolongada a flumazenil. Se cree que esto puede deberse a una mayor síntesis de proteínas receptoras.

Se descubrió que flumazenil era más eficaz que el placebo para reducir los sentimientos de hostilidad y agresión en pacientes que habían estado sin benzodiazepinas durante 4 a 266 semanas. Esto puede sugerir un papel del flumazenil en el tratamiento de los síntomas prolongados de abstinencia de benzodiazepinas.

La administración subcutánea lenta y en dosis bajas de flumazenil es un procedimiento seguro para los pacientes que abandonan la dependencia a largo plazo de las benzodiazepinas en dosis altas. Tiene un riesgo bajo de convulsiones incluso entre aquellos que han experimentado convulsiones al intentar anteriormente la abstinencia de benzodiazepinas.

En Italia, el estándar de oro para el tratamiento de la dependencia de benzodiazepinas en dosis altas es de 8 a 10 días de flumazenil en infusión lenta y en dosis bajas. Un centro de tratamiento de adicciones en Italia ha utilizado flumazenil para tratar a más de 300 pacientes que dependían de altas dosis de benzodiacepinas (hasta 70 veces más altas que las prescritas convencionalmente), siendo los médicos uno de los pacientes más comunes de la clínica.

Farmacología

El flumazenil, un derivado de imidazobenzodiazepina, antagoniza las acciones de las benzodiazepinas en el sistema nervioso central. Flumazenil inhibe competitivamente la actividad en el sitio de reconocimiento de benzodiazepinas en el complejo receptor GABA/benzodiazepina. También exhibe un agonismo parcial débil de los complejos del receptor GABA_A que contienen monómeros de tipo α6; Se desconoce la relevancia clínica de esto.

El flumazenil no antagoniza todos los efectos del sistema nervioso central de los fármacos que afectan a las neuronas GABAérgicas por medios distintos del receptor de benzodiazepinas (incluidos el etanol, los barbitúricos y la mayoría de los anestésicos) y no revierte los efectos de los opioides. Sin embargo, antagonizará la acción de los fármacos z no benzodiazepínicos, como el zolpidem y la zopiclona, porque actúan a través del sitio de las benzodiazepinas del receptor GABA; se ha utilizado para tratar con éxito la sobredosis de fármacos z.

Farmacodinamia

Se ha demostrado que el flumazenil intravenoso antagoniza la sedación, el deterioro de la memoria, el deterioro psicomotor y la depresión ventilatoria producida por las benzodiazepinas en voluntarios humanos sanos.

La duración y el grado de reversión de los efectos sedantes de las benzodiazepinas están relacionados con la dosis y las concentraciones plasmáticas de flumazenil.

Disponibilidad

Flumazenil se vende bajo una amplia variedad de marcas en todo el mundo como Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon. En India lo fabrican Roche Bangladesh Pharmaceuticals y USAN Pharmaceuticals.