Fluconazol

Fluconazol es un medicamento antimicótico que se utiliza para varias infecciones por hongos. Esto incluye candidiasis, blastomicosis, coccidioidomicosis, criptococosis, histoplasmosis, dermatofitosis y tiña versicolor. También se utiliza para prevenir la candidiasis en personas con alto riesgo, como después de un trasplante de órganos, bebés con bajo peso al nacer y personas con recuentos bajos de neutrófilos en sangre. Se administra por vía oral o mediante inyección en una vena.

Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos, diarrea, sarpullido y aumento de las enzimas hepáticas. Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas hepáticos, prolongación del intervalo QT y convulsiones. Durante el embarazo puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo, mientras que grandes dosis pueden provocar defectos de nacimiento. El fluconazol pertenece a la familia de medicamentos antimicóticos azólicos. Se cree que actúa afectando la membrana celular del hongo.

El fluconazol fue patentado en 1981 y comenzó a utilizarse comercialmente en 1988. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. El fluconazol está disponible como medicamento genérico. En 2020, fue el medicamento número 174 más recetado en los Estados Unidos, con más de 3 millones de recetas.

Usos médicos

Fluconazol es un medicamento antifúngico triazol de primera generación. Se diferencia de los antifungales azoles anteriores (como el ketoconazol) en que su estructura contiene un anillo triazol en lugar de un anillo imidazol. Mientras que los antifungales imidazoles se utilizan principalmente tópicamente, el fluconazol y ciertos otros antifungales triazoles se prefieren cuando se requiere tratamiento sistémico debido a su seguridad mejorada y su absorción predecible cuando se administra oralmente.

El espectro de actividad del fluconazol incluye la mayoría de las especies de Candida (pero no Candida krusei o Candida glabrata), Cryptococcus neoformans, algunos hongos dimórficos y dermatofitos, entre otros. Los usos comunes incluyen:

• Tratamiento no sistemático Candida infecciones de la vagina ("infecciones de la levadura"), garganta y boca.
• Ciertos sistémicos Candida infecciones en personas con sistemas inmunitarios saludables, incluyendo infecciones del torrente sanguíneo, riñón o articulaciones. Otros antifúngicos se prefieren generalmente cuando la infección está en el corazón o sistema nervioso central, y para el tratamiento de infecciones activas en personas con sistemas inmunitarios débiles.
• La prevención Candida infecciones en personas con sistemas inmunitarios débiles, como los neutropenicos debido a la quimioterapia contra el cáncer, aquellos con infecciones avanzadas de VIH, pacientes de trasplante y bebés prematuros.
• Como agente de segunda línea para el tratamiento de la meningoencefalitis criptocócica, una infección fúngica del sistema nervioso central.

Resistencia

La resistencia a los antifúngicos a los medicamentos de la clase de los azoles tiende a ocurrir gradualmente durante el transcurso de una terapia farmacológica prolongada, lo que resulta en un fracaso clínico en pacientes inmunocomprometidos (p. ej., pacientes con VIH avanzado que reciben tratamiento para aftas o Candida infección).

En C. albicans, la resistencia se produce mediante mutaciones en el gen ERG11, que codifica la 14α-desmetilasa. Estas mutaciones impiden que el fármaco azol se una, al tiempo que permiten la unión del sustrato natural de la enzima, el lanosterol. El desarrollo de resistencia a un azol de esta manera conferirá resistencia a todos los fármacos de esa clase. Otro mecanismo de resistencia empleado tanto por C. albicans y C. glabrata está aumentando la tasa de salida del fármaco azol de la célula, tanto por el casete de unión de ATP como por los transportadores de la superfamilia facilitadora principal. También se sabe que otras mutaciones genéticas contribuyen al desarrollo de resistencia. C. glabrata desarrolla resistencia mediante la regulación positiva de los genes CDR y resistencia en C. krusei está mediada por una sensibilidad reducida de la enzima objetivo a la inhibición por parte del agente.

El espectro completo de susceptibilidad y resistencia fúngica al fluconazol se puede encontrar en la hoja de datos del producto TOKU-E. Según los Centros para el Control de Enfermedades de los Estados Unidos, la resistencia al fluconazol entre las cepas de Candida en los EE. UU. es aproximadamente del 7%.

Contraindicaciones

Fluconazol está contraindicado en pacientes que:

• Bebe alcohol
• han conocido hipersensibilidad a otros medicamentos azoles como el ketoconazol;
• están tomando terfenadina, si se administran 400 mg por día de multidosis de fluconazol;
• administración concomitante de fluconazol y quinidina, especialmente cuando el fluconazol se administra en dosis altas;
• tomar SSRIs como la fluoxetina o la sertralina.

Efectos secundarios

Las reacciones adversas a los medicamentos asociadas con el tratamiento con fluconazol incluyen:

• Común (≥1% de los pacientes): erupción, dolor de cabeza, mareos, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea y/o enzimas hepáticas elevadas
• Infrecuente (0,1–1% de los pacientes): anorexia, fatiga, estreñimiento
• Rara (0,1% de los pacientes): oliguria, hipokalaemia, paraestesia, convulsiones, alopecia, síndrome de Stevens-Johnson, trombocitopenia, otras discrasias sanguíneas, hepatotoxicidad grave incluyendo insuficiencia hepática, reacciones anafilacticas/anafilácticas
• Muy raro: intervalo QT prolongado, torsades de pointes
• La FDA está diciendo que el tratamiento con dosis crónicas y altas de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo puede estar asociado con un conjunto raro y distinto de defectos de nacimiento en bebés.

Si se toma durante el embarazo, puede provocar daños. Estos casos de daño, sin embargo, se produjeron sólo en mujeres que tomaron grandes dosis durante la mayor parte del primer trimestre.

El fluconazol se secreta en la leche humana en concentraciones similares a las del plasma. Por lo tanto, el uso de No se recomienda fluconazol en madres lactantes.

La terapia con fluconazol se ha asociado con la prolongación del intervalo QT, lo que puede provocar arritmias cardíacas graves. Por lo tanto, se utiliza con precaución en pacientes con factores de riesgo de intervalo QT prolongado, como desequilibrio electrolítico o uso de otros fármacos que pueden prolongar el intervalo QT (en particular cisaprida y pimozida).

El fluconazol rara vez se ha asociado con hepatotoxicidad grave o letal, por lo que generalmente se realizan pruebas de función hepática con regularidad durante el tratamiento prolongado con fluconazol. Además, se utiliza con precaución en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Algunas personas son alérgicas a los azoles, por lo que las que son alérgicas a otros medicamentos azoles pueden ser alérgicas al fluconazol. Es decir, algunos fármacos azoles tienen efectos secundarios adversos. Algunos medicamentos azólicos pueden alterar la producción de estrógeno durante el embarazo y afectar el resultado del embarazo.

El fluconazol tomado en dosis bajas está clasificado por la FDA en la categoría C de embarazo. Sin embargo, las dosis altas se han asociado con un conjunto raro y distinto de defectos congénitos en los bebés. Si se toma en estas dosis, la categoría de embarazo cambia de la categoría C a la categoría D. La categoría de embarazo D significa que hay evidencia positiva de riesgo fetal humano según datos en humanos. En algunos casos, los beneficios potenciales del uso del medicamento en mujeres embarazadas con afecciones graves o potencialmente mortales pueden ser aceptables a pesar de sus riesgos. No se debe tomar fluconazol durante el embarazo o si se pudiera quedar embarazada durante el tratamiento sin consultar primero a un médico. El fluconazol oral no se asocia con un riesgo significativamente mayor de defectos congénitos en general, aunque sí aumenta el odds ratio de tetralogía de Fallot, pero el riesgo absoluto sigue siendo bajo. Las mujeres que usan fluconazol durante el embarazo tienen un 50% más de riesgo de sufrir un aborto espontáneo.

El fluconazol no se debe tomar con cisaprida (Propulsid) debido a la posibilidad de sufrir problemas cardíacos graves, incluso mortales. En casos raros, pueden producirse reacciones alérgicas graves, incluida anafilaxia.

El polvo para suspensión oral contiene sacarosa y no debe usarse en pacientes con malabsorción hereditaria de fructosa, glucosa/galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa. Las cápsulas contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Laponia o malabsorción de glucosa o galactosa.

Interacciones

El fluconazol es un inhibidor del sistema del citocromo P450 humano, particularmente de la isozima CYP2C19 (CYP3A4 y CYP2C9 en menor medida). En teoría, por lo tanto, el fluconazol disminuye el metabolismo y aumenta la concentración de cualquier fármaco metabolizado por estas enzimas. Además, su efecto potencial sobre el intervalo QT aumenta el riesgo de arritmia cardíaca si se usa simultáneamente con otros fármacos que prolongan el intervalo QT. Se ha demostrado que la berberina ejerce efectos sinérgicos con el fluconazol incluso en infecciones por Candida albicans resistentes a los medicamentos. El fluconazol puede aumentar la concentración sérica de eritromicina (Riesgo X: evitar la combinación).

Farmacología

Farmacodinámica

Al igual que otros antifúngicos de clase imidazol y triazol, el fluconazol inhibe la enzima 14α-desmetilasa del citocromo P450 del hongo. La actividad desmetilasa de los mamíferos es mucho menos sensible al fluconazol que la desmetilasa de los hongos. Esta inhibición previene la conversión de lanosterol en ergosterol, un componente esencial de la membrana citoplasmática del hongo, y la posterior acumulación de 14α-metilesteroles. El fluconazol es principalmente fungistático; sin embargo, puede ser fungicida contra ciertos organismos de manera dosis dependiente, específicamente Cryptococcus.

Farmacocinética

Después de la dosificación oral, el fluconazol se absorbe casi por completo en dos horas. La biodisponibilidad no se ve afectada significativamente por la ausencia de ácido estomacal. Las concentraciones medidas en la orina, las lágrimas y la piel son aproximadamente 10 veces la concentración plasmática, mientras que las concentraciones en saliva, esputo y fluido vaginal son aproximadamente iguales a la concentración plasmática, siguiendo un rango de dosis estándar de entre 100 mg y 400 mg por día. La vida media de eliminación del fluconazol sigue el orden cero, y sólo el 10% de la eliminación se debe al metabolismo, el resto se excreta por la orina y el sudor. Los pacientes con insuficiencia renal tendrán riesgo de sufrir una sobredosis.

En forma de polvo a granel, aparece como un polvo cristalino blanco y es muy ligeramente soluble en agua y soluble en alcohol.

Historia

El fluconazol fue patentado por Pfizer en 1981 en el Reino Unido y comenzó a utilizarse comercialmente en 1988. Las patentes expiraron en 2004 y 2005.