Flibanserina

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La flibanserina, que se comercializa bajo la marca Addyi, es un medicamento aprobado para el tratamiento de mujeres premenopáusicas con trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH). El medicamento mejora el deseo sexual, aumenta la cantidad de encuentros sexuales satisfactorios y disminuye la angustia asociada con el bajo deseo sexual. Los efectos secundarios más comunes son mareos, somnolencia, náuseas, dificultad para conciliar el sueño o permanecer dormido y sequedad de boca.

El desarrollo del medicamento por parte de Boehringer Ingelheim se detuvo en octubre de 2010, tras una evaluación negativa por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA). Los derechos del medicamento se transfirieron a Sprout Pharmaceuticals, que obtuvo la aprobación del medicamento por parte de la FDA estadounidense en agosto de 2015.

Addyi está aprobado para uso médico en los EE. UU. para mujeres premenopáusicas con trastorno del espectro autista hipoactivo y en Canadá para mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con trastorno del espectro autista hipoactivo.

El trastorno de excitación sexual femenina (THSD) fue reconocido como un trastorno específico de la función sexual durante más de 30 años, pero fue eliminado del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales en 2013 y reemplazado por un nuevo diagnóstico llamado trastorno del interés/excitación sexual femenina (FSIAD, por sus siglas en inglés).

Usos médicos

La flibanserina se utiliza para el trastorno del deseo sexual hipoactivo en mujeres. El inicio del efecto de la flibanserina se observó desde el primer momento medido después de 4 semanas de tratamiento y se mantuvo durante todo el período de tratamiento.

La eficacia de la flibanserina se evaluó en tres ensayos clínicos de fase 3. Cada uno de los tres ensayos tenía dos criterios de valoración coprimarios, uno para los eventos sexuales satisfactorios (SSE) y el otro para el deseo sexual. Cada uno de los 3 ensayos también tenía un criterio de valoración secundario que medía la angustia relacionada con el deseo sexual. Los tres ensayos mostraron que la flibanserina produjo un aumento en el número de SSE y redujo la angustia relacionada con el deseo sexual. Los dos primeros ensayos utilizaron un diario electrónico para medir el deseo sexual y no encontraron un aumento. Estos dos ensayos también midieron el deseo sexual utilizando el Índice de Función Sexual Femenina (FSFI) como criterio de valoración secundario, y se observó un aumento utilizando esta última medida. El FSFI se utilizó como criterio de valoración coprimario para el deseo sexual en el tercer ensayo, y nuevamente mostró un aumento estadísticamente significativo.

Los análisis de apoyo basados en la perspectiva de la paciente sobre sus síntomas al final del estudio mostraron que las mejoras en los síntomas del trastorno de hiperactividad sexual no solo fueron estadísticamente significativas, sino también clínicamente significativas para las mujeres.

Efectos secundarios

La mayoría de los efectos adversos fueron de gravedad leve a moderada. Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia incluyeron mareos, náuseas, sensación de cansancio, somnolencia y dificultad para dormir.

Beber alcohol mientras se toma flibanserina puede aumentar el riesgo de sufrir presión arterial baja grave. La información de prescripción de Addyi se actualizó en 2019 después de que la FDA revisara tres estudios de interacción con el alcohol posteriores a la comercialización, lo que condujo a una mayor comprensión de esta interacción farmacológica. Estos nuevos datos condujeron a la eliminación de la contraindicación con el alcohol y a nuevas recomendaciones sobre cómo consumir alcohol de manera segura mientras se recibe terapia con Addyi.

Las recomendaciones actuales son esperar al menos dos horas después de consumir una o dos bebidas alcohólicas estándar antes de tomar ADDYI antes de acostarse o saltear la dosis de ADDYI si han consumido tres o más bebidas alcohólicas estándar esa noche.

Mecanismo de acción

Perfil de actividad

La flibanserina actúa como agonista completo en la corteza frontal y el núcleo del rafe dorsal, pero sólo como agonista parcial en la región CA3 del hipocampo del receptor 5-HT1A (receptor de serotonina) (Ki = 1 nM en células CHO, pero sólo 15-50 nM en corteza, hipocampo y rafe dorsal) y, con menor afinidad, como antagonista del receptor 5-HT2A (Ki = 49 nM) y antagonista o agonista parcial muy débil del receptor D4 (Ki = 4–24 nM, Ki = 8–650 nM). A pesar de la afinidad mucho mayor de la flibanserina por el receptor 5-HT1A, y por razones que se desconocen (aunque podría deberse a la competencia con la serotonina endógena), la flibanserina ocupa los receptores 5-HT1A y 5-HT2A in vivo con porcentajes similares. La flibanserina también tiene baja afinidad por el receptor 5-HT2B (Ki = 89,3 nM) y el receptor 5-HT2C (Ki = 88,3 nM), de los que se comporta como antagonista. La flibanserina activa preferentemente los receptores 5-HT1A en la corteza prefrontal, lo que demuestra selectividad regional, y se ha descubierto que aumenta los niveles de dopamina y noradrenalina y disminuye los niveles de serotonina en la corteza prefrontal de la rata, acciones que se determinó que estaban mediadas por la activación del receptor 5-HT1A. Como tal, la flibanserina se ha descrito como un desinhibidor de noradrenalina-dopamina (NDDI).

El mecanismo de acción propuesto se refiere al modelo de control dual de Kinsey de la respuesta sexual. Diversos neurotransmisores, esteroides sexuales y otras hormonas tienen importantes efectos excitatorios o inhibidores en la respuesta sexual. Entre los neurotransmisores, la actividad excitatoria es impulsada por la dopamina y la noradrenalina, mientras que la actividad inhibidora es impulsada por la serotonina. El equilibrio entre estos sistemas es importante para una respuesta sexual normal. Al modular la actividad de la serotonina y la dopamina en ciertas partes del cerebro, la flibanserina puede mejorar el equilibrio entre estos sistemas de neurotransmisores en la regulación de la respuesta sexual.

Sociedad y cultura

La flibanserina se desarrolló originalmente como un antidepresivo, pero se descubrió que tenía efectos prosexuales y luego se reutilizó para el tratamiento del trastorno de hiperactividad sexual (THSD).

Nombres

La marca es Addyi.

Proceso de aprobación y promoción

En junio de 2010, un panel asesor federal de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) votó unánimemente en contra de recomendar la aprobación de la flibanserina, citando una relación riesgo-beneficio inadecuada. El Comité reconoció la validez del deseo sexual hipoactivo como diagnóstico, pero expresó su preocupación por los efectos secundarios del fármaco y la evidencia insuficiente de su eficacia, especialmente el hecho de que el fármaco no haya demostrado un efecto estadísticamente significativo en el criterio de valoración coprimario del deseo sexual. A principios de la semana, un informe del personal de la FDA también recomendó la no aprobación del fármaco. Antes de las votaciones, Boehringer Ingelheim había montado una campaña publicitaria para promover el controvertido trastorno del "deseo sexual hipoactivo". En 2010, la FDA emitió una Carta de Respuesta Completa, en la que se afirmaba que la Solicitud de Nuevo Fármaco no podía aprobarse en su forma actual. La carta mencionaba varias preocupaciones, entre ellas la imposibilidad de demostrar un efecto estadístico sobre el criterio de valoración coprimario del deseo sexual y unos criterios de admisión excesivamente restrictivos para los dos ensayos de fase 3. La Agencia recomendó realizar un nuevo ensayo de fase 3 con criterios de admisión menos restrictivos. El 8 de octubre de 2010, Boehringer anunció que interrumpiría el desarrollo de flibanserina a la luz de la decisión de la FDA.

Sprout respondió a las deficiencias citadas por la FDA y volvió a presentar la solicitud de NDA en 2013. La solicitud incluía datos de un nuevo ensayo de Fase 3 y varios estudios de interacción fármaco-fármaco de Fase 1. La FDA volvió a rechazar la solicitud, citando una relación riesgo/beneficio incierta. En diciembre de 2013, se presentó una Resolución Formal de Disputas, que contenía los requisitos de la FDA para realizar estudios adicionales. Estos incluyen dos estudios en sujetos sanos para determinar si la flibanserina afecta su capacidad para conducir y para determinar si interfiere con otras vías bioquímicas. La Agencia acordó convocar una nueva reunión del Comité Asesor para considerar si la relación riesgo-beneficio de la flibanserina era favorable después de que se obtuvieran estos datos adicionales. Sprout esperaba volver a presentar la Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) en el tercer trimestre de 2014.

En junio de 2015, el Comité Asesor de la FDA de los EE. UU., que incluye el Comité Asesor de Medicamentos para los Huesos, la Reproducción y la Urología (BRUDAC, por sus siglas en inglés) y el Comité Asesor de Seguridad de Medicamentos y Gestión de Riesgos (DSRM, por sus siglas en inglés), recomendó la aprobación del medicamento por 18-6, con la condición de que se tomaran medidas para informar a las mujeres sobre los efectos secundarios del medicamento. El 18 de agosto de 2015, la FDA aprobó Addyi (flibanserina) para el tratamiento de mujeres premenopáusicas con bajo deseo sexual que causa angustia personal o dificultades en las relaciones. La aprobación especificó que la flibanserina no debe usarse para tratar el bajo deseo sexual causado por problemas psiquiátricos o médicos coexistentes; el bajo deseo sexual causado por problemas en la relación; o el bajo deseo sexual debido a los efectos secundarios de la medicación.

El 21 de agosto de 2015, The Pharmaceutical Journal informó que Sprout Pharmaceuticals aún no había presentado una solicitud de autorización de comercialización a la Agencia Europea de Medicamentos.

Grupos de promoción

Even the Score, una coalición de grupos de mujeres reunida por un consultor de Sprout, realizó una activa campaña para la aprobación de la flibanserina. La campaña hizo hincapié en que existen varios tratamientos aprobados para la disfunción sexual masculina, mientras que no había ningún tratamiento similar disponible para las mujeres. El grupo logró obtener cartas de apoyo del presidente de la Organización Nacional de Mujeres, el editor del Journal of Sexual Medicine y varios miembros del Congreso.

Otras organizaciones que apoyaron la aprobación de la flibanserina fueron el Consejo Nacional de Organizaciones de Mujeres, la Black Women's Health Imperative, la Asociación de Profesionales de la Salud Reproductiva, la Liga Nacional de Consumidores y la Asociación Estadounidense de Salud Sexual.

La aprobación fue rechazada por la Red Nacional de Salud de la Mujer, el Centro Nacional de Investigación de la Salud y Our Bodies Ourselves. Un representante de PharmedOut dijo que "aprobar este medicamento sentará el peor precedente: que las empresas que gastan suficiente dinero pueden obligar a la FDA a aprobar medicamentos inútiles o peligrosos". Un editorial en JAMA señaló que "aunque la flibanserina no es el primer producto que cuenta con el apoyo de un grupo de defensa del consumidor que a su vez cuenta con el apoyo de los fabricantes farmacéuticos, las denuncias de sesgo de género en relación con la regulación de la FDA han sido particularmente notables, al igual que el alcance de los esfuerzos de defensa que van desde campañas en las redes sociales hasta cartas de miembros del Congreso".

La campaña Even the Score fue administrada por Blue Engine Message & Media, una empresa de relaciones públicas, y recibió financiación de Sprout.

Adquisición de Valeant Pharmaceuticals

En agosto de 2015, Valeant Pharmaceuticals y Sprout Pharmaceuticals anunciaron que Valeant adquirirá Sprout, sin deudas, por aproximadamente 1.000 millones de dólares en efectivo, más una parte de las ganancias futuras en función del logro de determinados hitos.

Recepción

La respuesta inicial desde la introducción de la flibanserina en el mercado estadounidense en 2015 fue lenta: se emitieron 227 recetas durante las primeras tres semanas. La lentitud de la respuesta puede estar relacionada con varios factores: los médicos necesitan unos 10 minutos de formación en línea para obtener la certificación; el medicamento debe tomarse a diario y cuesta unos 400 dólares al mes; y hay dudas sobre la eficacia y la necesidad del fármaco. Las recetas del fármaco siguen siendo escasas: en febrero de 2016 se habían expedido menos de 4.000.

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Más lectura

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