Flavina reductasa

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Flavina reductasa: una clase de enzimas. Existen diversas flavinas reductasas (p. ej., FRP, FRE, FRG, etc.) que se unen a las flavinas libres y, mediante enlaces de hidrógeno, catalizan la reducción de estas moléculas a una flavina reducida. La riboflavina, o vitamina B, y el mononucleótido de flavina son dos de las flavinas más conocidas del organismo y se utilizan en diversos procesos, como el metabolismo de grasas y cetonas, y la reducción de la metahemoglobina en los eritrocitos. Las flavinas reductasas son similares y a menudo se confunden con las reductasas férricas debido a su mecanismo catalítico y estructuras similares.

En enzimología, una flavina reductasa (EC 1.5.1.30) es una enzima que cataliza la reacción química.

riboflavina + NADPH + H+ riboflavina reducida + NADP + H+

Por lo tanto, los dos productos de esta enzima son riboflavina reducida y NADP+, mientras que sus tres sustratos son riboflavina, NADPH y H+.

Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas, específicamente a aquellas que actúan sobre el grupo CH-NH de donantes con NAD+ o NADP+ como aceptor. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es riboflavina reducida:NADP+ oxidorreductasa. Otros nombres comunes incluyen NADPH:flavina oxidorreductasa, riboflavina mononucleótido (nicotinamida adenina dinucleótido reducido, fosfato) reductasa, flavina mononucleótido reductasa, flavina mononucleótido reductasa, FMN reductasa (NADPH), FMN reductasa dependiente de NADPH, NADPH-flavina reductasa, NADPH-FMN reductasa, FMN reductasa específica de NADPH, riboflavina mononucleótido reductasa, riboflavina mononucleótido reductasa, NADPH2 deshidrogenasa (flavina) y NADPH2:riboflavina oxidorreductasa.

Estructuras de reaccionarios y productos

  • This is the structure of flavin mononucleotide.
    Esta es la estructura del mononucleótido de flavin.
  • This is the structure of reduced flavin mononucleotide.
    Esta es la estructura del mononucleótido reducido de flavin.
  • This is the structure of NADP+
    Esta es la estructura de NADP+
La flavina reductasa es un dímero compuesto de dos subunidades. Cada subunidad es similar. La flavina reductasa P, FRP, fue estudiada por Tanner, Lei, Tu y Krause y se descubrió que tiene una estructura compuesta de dos subunidades, cada una con un dominio sándwich y un dominio de excursión. Los dominios de excursión de cada subunidad se extienden para conectar el dominio sándwich de la otra subunidad. Esto crea un gran núcleo hidrofóbico en la flavina reductasa. La enzima tiene dos sitios de unión, uno para NADPH y otro para el sustrato del mononucleótido de flavina. El anillo de isoaloxazina del mononucleótido de flavina es donde ocurre la reducción. Por lo tanto, aquí es donde la flavina crea una variedad de enlaces de hidrógeno para conectarse a las cadenas laterales de aminoácidos de la flavina reductasa. Las cadenas laterales 167-169 en FRP bloquean el anillo de isoaloxazina en FAD para que no se una a la enzima, lo que convierte a FRP en una flavina reductasa específica de FMN. La ubicación de los grupos metilo en el anillo de isoaloxazina también puede afectar la unión y la especificidad de la enzima al sustrato. Se observa una disminución de una extensión C-terminal que permite la unión del NADPH, y estudios demuestran que, si se elimina, se reduce y aumenta la actividad catalítica.

Mecanismo

  • This shows the hydrogen bonding of flavin reductase with flavin mononucleotide.
    Esto muestra la unión de hidrógeno de flavin reductase con mononucleótido flavin.
  • The ping pong mechanism is shown with NADPH binding first and leaving as NADP+ before FMN is bound by Flavin Reductase.
    El mecanismo de ping pong se muestra con NADPH vinculante primero y salir como NADP+ antes de FMN está obligado por Flavin Reductase.
El mecanismo del proceso de la flavina reductasa se describió anteriormente y probablemente sigue el patrón cinético de ping pong. Esto significa que se trata de un mecanismo bisustrato-biproducto. Primero, la enzima flavina reductasa se une al NADPH y estabiliza la liberación del hidruro. Debido a la estérica, la enzima no puede unirse tanto al NADPH como a la flavina. Por esta razón, se libera NADP+ y luego el sustrato de flavina se une a la enzima. En este paso, el hidruro ataca el nitrógeno de la flavina, lo que permite otra protonación. A continuación, la flavina reducida se libera de la flavina reductasa como segundo producto. De esta manera, la reducción de la flavina depende de que la flavina reductasa se una primero al NADPH, o en algunos casos al NADH.

Función biológica

Las flavinas reductasas existen en diversos organismos, incluyendo animales y bacterias. En organismos luminosos, la flavina reductasa es importante en el proceso de la luciferasa. En un experimento con células de P. fischeri y B. harveyi, la bioluminiscencia aumentó al aumentar la concentración in vivo de flavina reductasa. Esto sugiere una conexión entre un complejo flavina reductasa-luciferasa o una flavina reducida y el proceso de luminiscencia en bacterias. Las bacterias oxidan el mononucleótido de flavina reducido a FMN oxidado y lo transfieren mediante fusión libre para generar luz.

En los seres humanos, la flavina reductasa a menudo cataliza una reducción del mononucleótido de flavina dependiente de NADPH, que ocurre en la metahemoglobina de los eritrocitos y el hígado.También se ha sugerido que las flavinas reductasas intervienen en la producción de peróxido de hidrógeno. Esto sería biológicamente beneficioso, ya que el H2O2 ayuda al organismo a mantener la microbiota homeostática. Un estudio demostró que las mujeres con lactobacilos productores de peróxido de hidrógeno tenían menos probabilidades de desarrollar vaginosis bacteriana prenatal. También se observó en Trichomonas vaginalis que la disminución de los niveles de flavina reductasa aumentaba el ciclo del metronidazol, ya que la flavina reductasa tiene un efecto antioxidante que disminuye los niveles de oxígeno, manteniendo así la población de metronidazol.

Futuro de la enzima

Actualmente, se ha observado que la flavina reductasa bacteriana puede utilizarse para sensibilizar carcinomas o tumores a profármacos. Inicialmente, se utilizaban para controlar la hipoxia tumoral. Sin embargo, la investigación actual muestra interés en estas moléculas reductasas, específicamente en la MSuE de Pseudomonas aeruginosa, que ha demostrado aumentar la eficacia de los profármacos en tumores cancerosos. Se ha demostrado que una flavina reductasa dual participa en la activación de fármacos anticancerígenos. También existen moléculas que, al oxidarse, pueden ser cancerígenas. En este caso, resulta útil contar con flavina reductasa para reducir estas moléculas, como el cromato cancerígeno.

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